PROPRIETATI: p2n24ns
-atrag celulele proinflamatorii in focarul inflamator,le activeaza metabolic
-unii dintre ei au o seire de efecte vasculare: vasodilatatie/cresterea permeabilitatii vasculare
-au 2 caractere comune: sunt nespecifici apar in valuri succesive
- in functie de momentul de aparitie exista urmatoarele categorii de med. solubili: mediatori de linia I=> reprezentati de:-sistemul complement
-histamina
- sistemul activarii de contact:
*) sistemul coagulazelor
*) sistemul kininelor

mediatori de linia aII-a =>reprezentati de o serie de factori lipidici bioactivi:-PAF
-PG
-LT citokinele

MEDIATORI SOLUBILI DE LINIA INTII

A)sistemul complementului:
-ca toti mediatorii de linie intii,este preformat,numai ca trebuie activat pt. a-si realiza efectele biologice activarea :se face in in cazul unor agenti septici/aseptici: cauze septice(bacterii, virusuri)-sunt opsonizate de C3bsi de IgG
C3b care a opsonizat ,este capabil sa activaze complementul pe calea altaerna
IgG care a opsonizat ,este capabil sa activeze complementul pe calea clasica (prin C1s)
-prin activarea complementului se ajunge la eliberarea unor componenete active:
C3a,C5a-anafilatoxine(au efect chemotactic)
-au efecte vasodilatatoare/cresc premeabilitatea vasc. actioneaza predominant indirect deoarece se fixeaza pe R. de pe mastocite/bazofile,producand degranulare=>eliberare de histamina ce ea insasi are efecte vasodilatoare/permeabilizatoare vasc.
C5b,C6,C7-au efect puternic chemoatractant
C1s-activeaza sistemul de coagulare. cauze aseptice (factori mecanici,chimici,radiatii)- se ajunga la leziuni celulare => celulele alterate sunt opsonizate de C3b -;calea alterna de IgG- calea clasica
-anafilatoxine
B)histamina:
- este deasemenea preformata
- este depozitata in granulatiile mstocitelor/bazofilelor;degranularea acestora se poate face sub actiunea unor: factori specifici:-anafilatoxinele C3a si C5a
-fixarea IgG pe R. de pe mastocite/bazofile
-HRF(histamin releasing factor) eliberat din limfocitele/macrofagele activate
-IL3;IL5 eliberate din limfocitele activate
-substanta P=neurotrasmitator ce se gaseste in term. nervoase pericapilare. factori nespecifici:- macanici
-termici chinici radiatii

- are 3 categorii de proprietati: a)proprietati proinflamatorii(proflagistic):
# provocand vasodilatatie locala determina scaderea fluxului sangvin in capilarul respectiv=>permite leucocitelor circulante sa adere mai mult
=> recrutare mai mare de leucocite in focar ,cu toate efectele lor. se realizeaza prin R. de tip H1 si H2 depe cel. nusculare netede ce se vor relaxa astfel.
#deoarece ea stim. descarcarea de subst. P din TN perivasc locale, care la randul ei produce degranularea altor mastocite cu o noua eliberare de histamina b)proprietatea de a regla anumita verigi din rectia inflamatoare:
# cerste permeabilitatea vasc.—prin peceptori H2 de pe cel.endoteliale=> contractia lor=>deschiderea jonctiunilor dintre ele=> prin acestea trec din singe in interstitiu o serie de proteine=>creste presinuea coloidosmotica in interstitiu=>atragerea de apa din vas in interstitiu=>edemul inflamator
-efecte:dilutie a particulelor din focarul inflamator de devin astfel mai usor captabile pe suprafata fagocitelor permite intrarea retrograd a unor substante antiinflamatorii.
# stimuleaza neutrofilele --- prin intermediul R. H1 de pe neutrofile
=>histamina le stimuleaza neutrofilelor* chemotactismul
*citotoxicitatea
*expresia de R .pt
. factorii chemotactici
*productia de IL.
# stimuleaza eozinofilele--- prin receprtorii de tip H2 de pe acestea
=>histamina le stimuleaza eozinofilelor: *chemotactismul
*citotoxicitatea
*expresia pe su prafata lor a R. pt complement(in special a R. pt.
C3b) c)proprietati anti inflamatorii(antiflagistice):
# prin stimularea R. de tip H2 de pe diferite celule atunci cand cantitatea de histamina este foarte mare (receptorii H2 sunt mai putin sensibili).
=>histamina:* exercita efecte inhibitorii asupra bazofilelor
*scade chemotactismul/activarea metabolica a neutrofilelor
*stimuleaza receptorii H2 si Lim.Ts pe care le activeaza a.i. acestea vor reduce raspunsul imun asociat inflamatiei
*inhiba activitatea lim. NK=>scade riscul aparitiei unor leziuni celulare

B)SISTEMUL ACTIVARII DE CONTACT : cuprinde 4 factori:1)factorul XII al coagularii
2)factorul XI al coagularii
3)prekalireina
4) HWKK(heavy weight molecular kininogen)

1)Factorul XII:
*O malecula proteica formata dintr-un singur lant polipeptidic, care langa capatul
-COOH terminal prezinta o bucla disulfidica
-NH2 terminal prezinta o sacventa de lagare intens electropozitiva,formata din: His., Lys.,Gly.;prin aceasta secventa se ataseaza de diferite str.electronegative ,de ex.colaganul vascular expus ca urmare a leziunii endoteliale
*Simpla atasare a F.XII la colagen il activeaza,insa slab.Activarea sa intensa se real.printr-o scindare a lantului polipeptidic: fie in zona puntii disulfidice=>fragmentul F.XIIa, fie prin scindarea acestui lant in afara puntii disulfidice =>fragmentul F.XII-.
*F.XIIa este cel mai puternic activator al sistemului decoagulare,mult mai puternic decat F.XII-.
*Scindarea lantului polipepetidic in zona leg.S-S se real.sub influenta kalicreinei sau a plasminei .
*Scindarea lantului in afara leg. S-S se real.sub actiunea componentei C1s a caii clasice a complementului.
2)HWMK:
*Este o malecula proteica sintatizata de ficat si care se afla in circulatie
*Lantul sau polipeptidic,unic, are forma de bucla;in zonele sale terminale aceasta bucla este sudata prin 2-3 punti S-S;in portiunea centrala are o sacventa de legare intens pozitiva,prin care se ataseaza de suprafate negative,de ex. colagenul vasc expus in urma leziunii endoteliale.
*Cand acesta se atasaeza,sufera o modificare conformationala ce produce descoperirea unor situsuri: unul pt.F XII si altul pt. kalicreina.

ACTIVAREA SISTEMULUI ACTIVARII DE CONTACT:
Leziune endoteliala=>atasarea: HWMK =>laga FXI si prekalicreina
=>atasarea F.XII=>activarea sa slaba ,dar suficienta pt. ca sa transforme prekalicreina,fixata pe HWMK,in kalicreina care ulterior va actiona pe F.XII atasat,scindandu-l in zona puntii S-S=> fragmentul F.XIIa (mult mai activ)care: a)va activa F XI=>activarea cascadei coagularii b)activarea altor molecule de prekalicreina
=>amplificare fenomenului.

Consecintele activarii F.XII:
1)Formarea la nivelul leziunii endoteliale a unor microtrombusuri fibrinoplachetare tot la nivalul leziunii endoteliale are loc si o aderara/agregare trombocitara locala prin activarea coagularii=>trombina=>transformarea fibrinagenului in fibrina microtrombusurile tapeteaza leziuniel vasculare din focarul inflamator=>astfel se evita sangerarea;deasemenea au rolul de a circumscrie focarul inflamator printr-o
“ bariera” de fibrina=>astfel se evita extinderea procesului inflamator.
2)Formarea unor produsi intermediari pe calea coagularii (formarea trombinei,a fibri nopeptidului B);acestia :*au efecte chemoatractive
*stimuleaza axprimarea pe S. celulelor endot. A selectinelor P
=>stimuleaza aderarea leococitelor la endoteliu
*stimuleaza,la niv. cel. endot., productia de:
:PG.I2(prostaciclina)-are efecte vasodilatatorii
-creste permeabilitatea vasculara
-pe trmbocite are efectantiagregant
(se opune actiunii TX A2 eliberat din plachete,ce are actiune proagreaganta si vasoconstirctorie)

-echilibrul PG.I2/TX A2 previne aparitia trombozelor
(este usor deplasat in favoarea TX A2)
PDGF cu rol in fen de reparare tisulara
3)Interventia sa in initierea activarii sistemului complement pe calea calsica(activeaza C1s)

Efectele kalicreinei:
1)Are proprietatea de ascinda lantul polipeptidic al HWMK si astfel cele 2 fragmente ramase capata capacitate crescuta de legare a prekalicreinei si a F.XII.
2)Actioneaza asupra bradikininogenului plsmatic, pe care il transforma local in bradikinina care are ca efecte:a) vasodilatatie b) cresterea permaebilitatii vasc. locale c)stimularea locala a terminatiilor nervoase pt. durere.
3)Poate scinda nespecific componenta C5 a complementului=>creste astfel productia de C5a si C5b.

MEDIATORI DE LINIA aIIa

Principalii reprezentanti sunt lipidele biologic active reprezentate de :
1)PAF
2)prostaglande
3)leucotriene
Aceste substante mai sunt denumite si autacoizi (autoamplification cell eicosonoizi)

PAF:
Este eliberat mai ales din celulele endoteliale activate sub actiunea IL1,TNF si a altor citokine si de asemenea din fagocitele activate in focarul inflamator.
Are imp. efecte proinflamatorii:
-efecte puternice hiperpermeabilizatoare vasculare (este de 100 x mai puternic decat histamina)
-stimuleaza la niv.neutrofilelor si eozinelor cele 3 functii majore
(chemotactismul,fagocitoza si citotxicitatea oxigen dependenta)
-are si capacitatea de a stimula dpdv metabolic leucocitele si de a activa trombocitele aderate la locul leziunii endoteliale.

PROSTAGLANDINELE SI LEUCOTRINELE(EICOSANOIZII PROPRIU-ZISI)
Sunt sintetizati in foarte multe tipuri de celule: limfocite mastocite cel.endoteliale fibroblasti
Metabolismul lor este si pluricelular dar si trancelular=unele cel. care nu au capacitatea de a sisntetiza anumiticompusi intermediari necesari sint. PG. si LT., ii capteaza de la alte celule si ii metabolizeaza in alti compusi ,pe care nici una din cele 2 tipuri de celule nu l-ar fi putut sintetiza de una singura.
In general atat pe calea PG.cat si pe calea LT. se porneste de la un precursor comun
= ac.arahidonic
Odata cu activasrea difaritelor tipuri de celule,este stimulata si enzima PL-A2; acesata desprinde din PL membranare acest ac.gras polinesaturat
De la el, in prezenta: a) ciclooxigenazei=>PG.G2 din care se formeaza apoi PG.H2=>se form.apoi PG.A2; PG.E2; PG.D; PG.F2-; TX A2(numai in trombocite ,inprezenta troboxonsintetazei);PG I2(numai in cel. endoteliala in prezenta prostaciclinsintatazei)
PG .F2-:-are actiune vasoconstrictoare,actiune care insa nu se face resimtita datorita preponderentei de factori vasodilatatori. b) lipooxigenazei=>5HPETE=>5HETE
LT.A4

LT.B4 LT.C4 amestecul lor
-puternic efect chemotactic - form.SRSA
-inhiba partial,la niv.cel.endot. LT.D4 (slow reactive formarea PG.I2=>in conditiile - substance of inflamatiei echilibrul PG.I2/TX. A2 LT.E4 anafilaxis) este deplasat in favoarea TX A2=> cu anafilatoxinele formarea microtrobusurilor ce tapeteza C3a si C5a endoteliul lezat - provoaca degranula rea mastocitelor si filelor locale => elibarare de histamina
5HETE este preluat dr alte celule si prelucrat la 5,12-HETE si la 12,20-HETE, ce au proprietati similare LT. ,dar mult mai slabe.
MEDIATORI DE LINIA a III-a

Sunt reprezentati de CITOKINE.

A)IL.1:-este eliberata mai ales din limfocitele activate,dar si din macrofagele activate
-efecte: a)vasodilatatorii-exercitate mai ales indirect, prin stimularea endoteliala de PG.I2,si mai putin direct b)chemotactice importante c)stimuleaza aderarea leucocitelor la endoteliul vasc. deoarece stimuleaza exprimarea selectinelor E d)intervin in stimularea exprimarii integrinelor/ICAM-urilor e)inhiba expresia pe cel. endoteliale a trombomodulinei(=R.al cel.endot ce intervine in reglarea cagularii,opunanadu-se coagularii intense, avand capacitatea de a laga trombina si de a o inactiva )si prin aceasta favori zand formarea locala de microtrombusuri f)stimuleaza productia de catre cel.endoteliale a factorului vonWillebrand g)stimuleaza prod.de PAF h)in circulatie actioneaza asupra centrului hipotalamic al termoreglarii declansand reactia febrila i)intervine in reparatia tisulara in focar deoarace are proprietatera de a atrage si activa in focar fibroblastii
B)TNF:- este eliberat atat de liumfocitele activate cat si de macrofage
-efecte: a)chemotactice b)stimuleaza aderarea leucocitelor la endoteliul vasc. deoarece stimuleaza exprimarea de selectine,integrine,ICAM-uri. c)activeaza cele 3 functii majore ale fagocitelor si mai ales citotoxicitatea oxigen dependenta d)ca si IL I, intervine in reperatia tisulara indirect deoarace atrage si activeaza local fibroblastii
C)IL VIII: -este eliberata mai ales de celulele endoteliale stimulate prin IL I si TNF
-are importante efecte chemotactice si activatoare ,mai ales pt. neutrofile
-intervine si in stimularea expresiei de integrine
D)IL VI:-este eliberata mai ales din: limfocitele Th cel.endoteliale fibroblastii activati fagocite activate(in masura mai mica)
-principala actiune=odata ajunsa in circulatie stimuleaza la niv. hepatic sinteza proteinelor reactive de faza acuta(cu rol antiinflamator)de ex. fibrinogenul;antritripsinele
-stimuleaza si axul hipotalamo-hipofizo-suararenalian=>creste productia de glucocorticoizi=H. cu efecte antiinflamatorii deoarece stabilizeaza mb. lizozomale,impiedicand astfel degranularea bazofilelor si mastocitelor si consecutiv, eliberarea de histemina.

REPARATIA TISULARA

REPARATIA TISULARA SE DESFASOARA IN 3 ETAPE(indiferent de nat.tesutului):

1)ETAPA DE FIBROPLAZIE
2)ANGIOGENEZA
3)ETAPA DE REMODELARE CICATRICIALA

1)ETAPA DE FIBROPLAZIE:
-se real. sub actiunea fibroblastilor
-in conditii normale fibroblastii intervin in permanentul turn-over al tes.conj.din matri cea extreacelulara prin 2 procese: a)recunosc si degradeaza tes. Conj.imbatranit,cu ajutorul enzimelor proteolitice b)sintetizeaza atat componenta amorfa a tes. Conj.,cat si pe cea fibrilara (fb. de colagen,reticulina,elstina)
-in conditii patologice fibroblastii au rolul de a reconstrui matricea extracelulara,puternic afectata de actiunea ag.etiologic
-se desfasoara in 3 faze:
1)migrarea fibroblastilor din ariile tisulare vacine, sanatoase in centrul focarului
-se desfasoara intr-un ciclu ,prin aceleasi mecanisme ca si cele de migrare ale fagocitelor (emitere de pseudopode/fixarea psedopodelor de tri si tetra peptidele din str.tes.conj,si anume:Arg-Asp-Gly ;Arg-Asp-Gly-Ser ; fixarea pseudopodelor se face prin intermediul receptorilor VLA4,prezenti si pe mb.fibroblastelor)
2)activarea completa si proliferarea acestor fibroblasti
3)sintaza componenetei amorfe si fibrilare ale tes. Cnjunctiv
-fibroblastii sunt atrasi si activati partial atat de factori nespecifici (fragmente denaturate de tes. Conjunctiv din focar),dar si de factori specifici, ca IL1,TNF sau FGF(fibroblastic growth factor-eliberat de macrofage),PDGF (elibarat de cel. endoteliale)
-pana la marginea focarului unflmator, fibroblastele migreaza usor datorita existentei de tesut conjunctiv normal, ce ofera ,din abundenta situsuri de agatare pt.pseudopode.
-in focar, unde tes. Conj este fragmentat,dispersat datorita edemului inflamator,nu mai exista suport de migrare corespunzatoare=>fibroblastii se vor opri la marginea focarului,unde sub actiunea factorilor mentoinati se activeaza metabolic mai puternic=>incep sa produca o matrice=matrice de migrare,cu care se incojoara(este un rudiment de tes.conj.ce ofera suport de fixare)=>vor migra pe aceasta matrice,pana la marginea ei,unde nemaiavand suport de fixare ,vor elabora din nou o matrice de migrare,s.a.m.d. pana ajung in cejtrul focarului
-odata ajunse in centrul focarului,sub actiunea TGF-(transforming growth factor -) isi deginitiveaza activitatea si incepe sasecrete colagenu=>incepe maturarea matricei de migrare,ce se desfosoara in sens invers (de la centru spre periferie).la inceput colagenul nou format este avascular=tesut de granulatie imatur.
-formarea colagenului mai este fav. De faptul ca in focar au foct inactivate enzimele proteolitice,provenite din lizozomi,prin antiproteaze.
-daca colagenul se sintetizeaza in cantitate >decat este necesar=>fibroza zonei respective
-acest lucru este impiedicat ,deoarece din fibroblastii activati se elibereaza mici cantitati de colagenaza ce inhiba elibararea de TGF-.

2)ANGIOGENEZA:
-presupune o neovascularizatie in focar
-esutul conjunctiv nou format capata vase=tesut de granulatie matur
-neovasc.pornestede la niv. Cel. endoteliale indemna,vecine focarului
-acestea sunt activate metabolic sub actiunea unor citokine (IL 1,TNF ),dar si sub actiunea unor GF (TGF- ,VEGF-vascular endotelial growth factor )
-prin activare acestea uncep sa produca procolagenaza,ce actioneaza asupra plasminogenului,transformandu-l local in plasmina, care la randul ei transforma porcalagenaza in calagenaza activa, care lizeaza mb.bazala a capilarilui, cu formarea unor mici fenestratii prin care cel. endoteliale emit pseudopode spre tesut.
-celulele endot.activate sunt atrase catre focar,ele migrand sub actiunea GF-lor (FGF,PD-ECGF plaquet derived endotelial growth factor),prin emiterea de pseudopode si fixarea lor pe situsurile corespunzatoare de pe tes. Nou format=>cordoane de celule endoteliale care converg catre centrul focarului;ulterior aceste cordoane se transforma in str. tubulare prin 2 procese: vacuolizarea celulelor endoteliale apoptoza cel. endoteliale din centrul acestor cordoane.

3)REMODELAREA CICATRICIALA:
- odata cu activarea completa a fibroblastilor ce au invadat focarul, acestia devin mai subtiri,mai efilati, le scade RE si ap.Golgi,in schimb le creste sinteza de actina si miozina=>se transforma in miofibroblasti
- miofibroblastii activi au capacitate contractila=>contractia lor det. Contractia tes.conj nou format ,de care sunt fixati=>astfel rana se inchide treptat si astfel vindecarea =densitatea tesutului reparat se apropie de densitatea normala.

ETAPE SUPLIMENTARE:
PT. TESUTURILE CU STRAT EPITELIAL:
Etapa de refacere epiteliala-cel. epiteliala lazata elibereaza EGF ce stimuleaza si activeaza cel. epiteliale vecine ,ce incep sa prolifereze.
REFACEREA CEL.SOMATICE SPECIFICE UNUI TESUT:
Refacerea parenchimului hepatic-prin elibararea HGF ce activeaza hepatocitele vecine=>proliferare=>regenerare.