Derivati ai acidului barbituric, cu durata de actiune lunga, intermediara, scurta sau foarte scurta, ultimele fiind cele folosite in anestezie barbiturice cu actiune foarte scurta: tiobarbiturice: Thiopental, Thiamylal oxibarbiturice: Methohexital g7x11xh
Mecanism de actiune: deprimarea SRAA, important in mentinerea starii de veghe
* Prin legare de RGABA, scade rata de disociere a GABA si creste durata cit canalul de clor ramine deschis, determinind hiperpolarizarea celulei si scade excitabilitatea neuronala (inhibitie postsinaptica). Acest tip de actiune este raspunzatoare de efectele sedativ- hipnotice ale berbituricelor.
* Dozele mai mari de barbiturice, activeaza direct canalele de clor, chiar in absenta GABA, acest tip e actiune fiind probabil raspunzator de anestezia barbiturica.
* Reduce transmiterea impulsului la nivel simpatic, efect raspunzator de scaderea TA, care acompaniaza adm. iv a drogului sau supradozajul de barbiturice

BENZODIAZEPINE
Diazepam
Midazolam
Lorazepam
Flumazemil
Efecte: sedativ, calmant (nu hipnotic) amnezie anterograda (si retrograda) anticonvulsivant miorelaxant depresie ventilatorie si cardiaca minima putin toxice si au avantajul existentei unui antagonist prompt- Flumazemil

Farmacocinetica
Durata de actiune: scurta Midazolam intermediara Lorazepam lunga Diazepam sunt liposolubile, deci patrund rapid in SNC, apoi sufera un proces de redistributie in tesuturile inactive metabolizare hepatica: Midazolamul in metaboliti inactivi/ putin activi, iar Diazepamul in mataboliti activi (oxazepam, desmetildiazepam) legarea de proteinele plasmatice si Vd sunt identice, dar clearce-ul este diferit
Doza(mg/kgc) T1/2(h)
Diazepam 0,3-0,5 21-37
Midazolam 0,15-0,3 1-4
Lorazepam 0,05 10-20

MIORELAXANTELE
Intrerup transmiterea impulsului nervos la nivelul jonctiunii neuromuscular
Principalele indicatii: facilitarea IOT si a VM conditii optime pentru chirurgie
NU au efect analgezic/ anestezic
Evaluarea blocadei neuromusculare realizate ? monitorizarea raspunsului mecanic
Alegerea unui miorelaxant- in functie de : rapiditatea debutului actiunii durata de actiune calea de eliminare efctele adverse

RECEPTORII EXTRAJONCTIONALI
La nivelul muschilor scheletici
Sinteza lor este in mod normal suprimata, dar denervarea/ trauma (arsi) determina proliferarea lor daca sunt activati canalul ionic ramine deschis mai mult timp, permitind un flux ionic?, determinind hiperkaliemie exagerata la acesti pacienti daca primesc succinilcolina
CLASIFICARE
Depolarizante: succinilcolina
Non-depolarizante: cu durata lunga de actiune: d-tubocurarina metocurina gallamina pancuronium pipecuronium doxacurium cu durata medie de actiune: atracurium vecuronium rocuronium cu durata scurta de actiune: mivacurium
SUCCINILCOLINA
Structura asemantaoare cu Ach
2 molecule de acetilcolina legate printr-o grupare metil
Contin cel putin o grupare amino-cuaternara, incarcata pozitiv ( R colinergic este incarcat negativ)
Singurul depolarizant utilizat in clinica
Doza= 0,5-1,5 mg/kgc
Paralizie in 30”-60”
Durata efectului 5’-10’
Daca se adm doza mica de non-depolarizant 5-10% ED95 cu 2-4’ inainte, doza de succinilcolina trebuie ? cu 70%

Metabolizare
Succinilcolina este hidrolizata de catre pseudocolinesteraza / colinesteraza plasmatica produsa de ficat ? produsi inactivi
Pseudocolinesteraza hidrolizeaza succinilcolina rapid, astfel incit numai o mica fractiune din succinilcolina adm iv ajunge la nivelul jonctiunii neuromusculare
Pseudocolinesteraza nu se gaseste la nivelul jonctiunii, deci actiunea succinilcolinei este terminata prin difuzare in lichidul extracelular ? influenteaza durata de actiune a drogului prin controlul cantitatii de drog care este hidrolizata inainte de a ajunge la nivelul jonctiunii neuromusculare afectiunile hepatice severe, reduc sinteza pseudocolinesterazei, prelungind efectul Ach
Anticolinesterazicele potente, ca insecticidele si cele utilizate in tratamentul miasteniei gravis, unele chimioterapice ( nitrogen mustard, ciclofosfamida) pot ? activitatea colinesterazei plasmatice, prelungind blocada
Colinesteraza plasmatica atipica: nu poate hidroliza legaturile esterice la nivelul succinilcolinei/ mivacurium
EFECTE ADVERSE. CONTRAINDICATII
Diritmii: bradicardie sinusala ritm jonctional oprire sinusala
Fasciculatii
Hiperpotasemie
Mialgii
Mioglobinurie
? presiunea intracraniana
? presiunea intragastrica
? presiunea intraoculara
Trismus
Reactie alergica
Trigger pentru hipertemia maligna
NU se administreaza in caz de: arsuri mari trauma multipla denervare extinsa a musculaturii scheletice

EFECTE ADVERSE
Disritmii: mimeaza efectul Ach la nivelul RM postganglionari cardiaci; apar mai ales daca se adm. a doua doza de succinilcolina, la 5’dupa prima doza adm. de Atropina/ D mica de antidepolarizant cu 1-3’ inainte de succinilcolina reduce incidenta aritmiilor la nivelul ggl sistemului nervos autonom, succinilcolina mimeaza efectele Ach ? stimulare?? TA si frecventa cardiaca
Mialgii: mai ales la nivelul gitului, spatelui si abdomenului
“git dureros”, frecvent atribuit incorect prezentei tubului de IOT
Datorate fasciculatiilor asociate depolarizarii generalizate ? D mica nondepolarizant
Mioglobinuria - mai ales la copii, in timpul anesteziei cu halotan

EFECTE ADVERSE
? presiunii intracraniene tranzitorie- maxima la 2-4’ dupa injectare
Mec- probabil contractia miofibrilelor/ dilatarea tranzitorie a vaselor coroidale teoretic poate determina extruzia globului ocular la pacientii cu leziuni oculare deschise
? presiunii intragastrice- in legatura cu fasciculatiile intense? prevenite prin adm unei doze mici de antidepolarizant pt. “ protectie”
Risc de reflux gastric, aspiratie
? presiunii intracraniene: succinilcolina produce cresteri mici si tranzitorii ale PIC, atenuate prin adm unei doze mici de non-depolarizant
Trismus: apare mai ales la copii? nu pot sa fie intubati sunt susceptibili sa faca hipertermie maligna

MUSCULORELAXANTELE NONDEPOLARIZANTE
Cele cu durata lunga de actiune- paralizie in 3-5’, T actiune 60-90’- de ales in operatii cu durata > 2 h
Actiune intermediara ( atracurium, rocuronium, vecuronium)- alternativa pt IOT/ operatii de scurta durata

1. Au T actiune 1/3-1/2 din T actiune al celor cu durata lunga de actiune
2. Sunt relativ independente de functia renala, fiind eliminate plasmatic- esp. atracurium
3. Au efecte minime la nivel circulator atracurium si vecuronium- debut similar cu cele cu durata lunga de actiune in timp ce rocuroniumul -; 30”-90”- de ales pt inductia rapida !
Mivacurium- durata scurta de actiune = alternativa la succinilcolina. debutul blocadei- similar cu celelalte, dar durata de actiune este cu 30-40%mai scurta decit a celor intermediare recuperarea spontana rapida- utila la pacientii care sufera interventii scurte si unde dorim sa evitam efectele adverse ale succinilcolinei
FARMACOCINETICA
Intens ionizate la pH- ul fiziologic; liposolubilitate limitata? volum de distributie limitat la lichidul extracelular
Trec greu membranele lipidice ca de ex- BHE, epiteliul tubular renal, epiteliul gastro-intestinal si placenta? NU produc efecte nervoase centrale ( numai in cazul adm timp de mai multe zile pentru facilitarea VM)
Reabsorbtia tubulara renala este minima
P.o. nu au efect administarea la mama NU afecteaza fatul
Durata de actiune depinde de redistributia in tesuturile inactive, rata de metabolizare si clearence
Cele cu durata lunga de actiune se elimina prin filtare glomerulara, metabolizarea fiind minima
Cele cu durata intermediara-cai alternative- biodegradare in ficat ( vecuronium) si chemodegradare - eliminare Hofmann ( atracurium)
Cele cu durata scurta de actiune- caile alternative devin mai importante- atracurium si mivacurium
Atracurium, mivacurium, rocuronium si vecuronium- in PEV- mentinerea unui grad optim si neschimbat al blocadei fara risc semnificativ de acumulare
MUSCULORELAXANTE CU DURATA LUNGA DE ACTIUNE
Initial ? rapida prin distributia in tt, apoi eliminare renala lenta
Pancuroniul este eliminare in principal renal, dar si prin metabolizare hepatica in metaboliti cu actiune slaba musculorelaxanta
Afectiunile renale ? timpul de eliminare al pancuroniumului, pipecuronium, doxacurium
Ciroza hepatica, obstructia biliara determina ? clearence-ul plasmatic si ? T1/2 al pancuroniumului si posibil si al pipecuroniumului si doxacuriumului.

MUSCULORELOAXANTE CU ACTIUNE INTERMEDIARA DE ACTIUNE
Doza pt IOT (mg/kgc) PEV(?g/kg/min) atracurium 0,4- 0,5 6-8 vecuronium 0,08-0,1 1 rocuronium 0,06- 0,12 6-10
Atracurium: clearence-ul este independent de rinichi- eliminare Hofmann (1/3) si hidroliza esterica (2/3)
- pt. hidroliza utilizeaza si alte enzime decit pseudocolinesteraza ? cei cu colinesteraza atipica nu au durata prelungita de actiune
- metabolitul- laudanosina- nu are efect musculo-relaxant, dar in doze mari? efect excitant central
- adm in perfuzie timp de mai multe zile ?conc. de laudanosina, esp daca clerence-ul pentru laudanosina este alterat
MUSCULORELAXANTE CU DURATA INTERMEDIARA DE ACTIUNE
Vecuronium: analog monocuaternar al pancuroniumului, lipsit de efectele vagolitice ale acestuia clearence predominant plasmatic, nu renal metabolizare hepatica prin dezacetilare? 3(OH) metabolit activ
60% eliminare prin bila
Adm timp de mai multe zile pacientilor critici cu insuficienta renala/ sepsis ? prelungirea blocadei neuromusculare
Rocuronium- raspuns rapid 1-2’ farmacocinetica asemanatoare cu vecuroniumul, dar mai putin influentata de insuficienta renala
MUSCULORELAXANTE CU DURATA SCURTA DE ACTIUNE
Mivacurium: doza pt. IOT 0,15-0,25 mg/kgc in PEV 5-6 ?g/kgc/min
Metabolizare- colinesteraza plasmatica
Adm in PEV ? D? la cei cu insuficienta renala (? modesta a nivelului de colinesteraza plasmatica)
Durata prelungita de actiune la cei cu colinesteraza atipica
Blocada indusa- antagonizata rapid de neostigmina
EFECTELE CARDIO-VASCULARE
Datorate: eliberarii de histamina actiunii pe RM postggl. cardiaci actiunii pe RN ggl autonomi
D tubocurarina si mai putin metacurina, atracurium, mivacurium scad TA, in principal prin eliberare de histamina
Pancuronium creste usor TA si frecventa cardiaca (10-15%) prin blocada vagala (atropin-like efect) si mai putin prin activarea SN Sy
Adm unor doze mari de atracurium/ mivacurium in 30”-45” si nu mai rapid, minimalizeaza eliberarea de histamina si reduce riscul de scadere a TA

Ce dam? cind dam? hipovolemie-se poate da Rocuronium, Vecuronium, Pipecuronium, Doxacurium; NU droguri care reduc TA sau frecventa cardiaca si cu risc de dezvoltare a ischemiei miocardice

CAUZE DE RASPUNS ALTERAT LA MIORELAXANTELE NONDEPOLARIZANTE
Droguri adm in preoperator: anestezice volatile, aminoglicozide, magneziul, anestezice locale, calciu-blocante-? efectul musculorelaxantelor
Hipotermia- ? durata blocadei ( mai alesin cazul celor cu durata intermediara de actiune)
? pH-lui- prelungeste perioada de actiune esp pt atracurium prin inhibarea eliminarii Hofmann- efect ce poate fi contracarat prin stimularea hidrolizei esterice la pH scazut
Hipopotasemie- sporeste efectul musculorelaxantelor
Reactii alergice rare- cind apar- cross-sensibilitate la toate drogurile, inclusiv la succinilcolina.
MONITORIZAREA EFECTELOR MUSCULORELAXANTELOR
Evaluarea raspunsului mecanic evocat produs prin stimularea electrica a unui nerv periferic
Permite titrarea dozei de musculorelaxant care produce relaxarea mm. scheletice
Permite aprecierea recuperarii din blocada neuromusculara produsa spontan sau de catre anticolinesterazice

TIPURI DE STIMULARE
Electrodul superficial este plasat la nivelul n. ulnar, la nivelul articulatiei pumnului sau cotului stimularea n. facial- greu de cuantificat
Tipuri de raspunsuri:
- secusa musculara simpla
- TOF (train of four)
- double burst- supression ( 3 impulsuri 50 Hz la 750 ms)
- tetanus
- stimulare post tetanica
Evaluarea raspunsului: vizual/ manual/ inregistrare- miograf

TOF
Aceticolina este depletizata prin stimulari succesive
Recuperarea rap. TOF > 0,7 ? recuperare completa la amplitudinea de control
Succinilcolina - TOF ramine > 1 la cele 4 secuse si toate scad similar in inaltime
TOF < 0,3 in prezenta succinilcolinei?faza II a blocadei
Estimarea TOF cu acuratete este grea atit vizual cit si manual
DBS
Perceput de clinician ca 2 secuse separate
Capacitatea clinicianului de a aprecia un TOF < 0 ,3 este crescuta prin DBS, dar capacitatea de a aprecia TOF > 0,7 nu este garantata
Ex: 4 secuse pot fi observate cind prima secusa este echivalentul a 30-40% din amplitudinea de control, TOF aprox. 0,35
Numarul TOF vizibile poate fi de ajutor in aprecierea oportunitatii antagonizarii blocadei de catre drogurile anticolinesterazice

TETANOSUL
Stimul intens pentru eliberaraea de Ach la nivelul JNM
In prezenta efectului nondepolarizantelor la nivelul JNM raspunsul la tetanos nu este sustinut, in timp ce in prezenta succinilcolinei este mult scazut in faza II a blocadei, dar nu si in faza I. raspunsul sustinut la tetanus este prezent cind TOF > 0,7 la sfirsitul tetanosului depozitele de Ach sunt crescute ? o stimulare subsecventa determina raspuns tranzitor augmentat = facilitarea post-tetanica
ANTAGONISTI AI ANTIDEPOLARIZANTELOR
Anticolinesterazice: Edrofoniu
Neostigmina
Piridostigmina
Accelereaza restabilirea conducerii la nivelul placii neuromusculare
Au structura cuaternara de NH4 care le limiteaza patrunderea in SNC ? antagonizeaza selectiv efectele la nivelul JNM
Adm. lor este intotdeauna indicata cind exista un procent de recuperare spontan
Efectele muscarinice ? antagonizate prin Atropina, Glycopyrolat
Recuperarea spontana- mai usor la cei care au primit antidepolarizante cu durata scurta sau intermediara de actiune
ALEGERAEA ANTICOLINESTERAZICULUI
Influentata de rapiditatea recuperarii spontane, intensitatea blocadei neuro-musculare
NU este recomandata antagonizarea in absenta raspunsului mecanic la stimulare electrica
Neostigmina este mai activa decit Edrofoniul sau Piridostigmina
Glycopyrolat + Neostigmina
Atropina + Edrofoniu
EVALUAREA ANTAGONIZARII
Raspuns sustinut la tetanus
Abilitatea de recuperarea adecvata ? TOF > 0,7 sustine capul ridicat 5-10” (TOF > 0,7)
Forta de stringere a miinii
Chiar daca acestea sunt prezente s-ar putea ca pacientul sa nu isi poata mentine ventilatia adecvata