Medicamentele influenteaza in special sistemele de reglare. Exista 3 mari sisteme de reglare:

1. Sistemul nervos

2. Sistemul endocrin

3. Sistemul substantelor tisular active

 

Medicatia cu actiune asupra sistemului nervos

 

Sistemul nervos este format din:

• Sistem nervos central

• Sistem nervos periferic Somatic

Vegetativ Simpatic

Parasimpatic

Modificarea functiei sistemului nervos vegetativ se datoreaza, de regula, influentarii procesului de transmisie sinaptica a impulsului nervos.

Din punct de vedere farmacologic, sistemul nervos cuprinde 3 sisteme:

1. Sistemul colinergic – utilizand ca neurotransmitator acetilcolina

2. Sistemul adrenergic - utilizand ca neurotransmitatori adrenalina şi noradrenalina

3. Sistemul nervos non-adrenergic, non-colinergic.

 

Sistemul nervos colinergic

 

Sinapsele colinergice folosesc ca mediator chimic acetilcolina; se gasesc in: SNC, ganglioni vegetativi, sistem nervos somatic, in medulosuprarenala (MSR), in sinapse parasimpatice terminale. Acetilcolina este sintetizata in citoplasma neuronilor colinergici din colina (captata din mediul extracelular) şi din acetil coenzima A, sub influenta colinacetil transferazei.

 

(CH₃)₃N⁺-CH₂–CH₂–OH + CoA–S–CO–CH₃ → (CH₃)₃N⁺-CH₂–CH₂–O–CO–CH₃

colina acetil Co A acetilcolina

 

Acetilcolina este inactivata de colinesteraza ce se gaseşte in eritrocite şi in tesutul nervos. Acetilcolina mai este inactivata de butiril colinesteraza (pseudocolinesteraza) din plasma.

Acetil colina este depozitata sub forma inactiva in vezicule sinaptice, la nivelul membranei presinaptice. Potentialul de actiune, ajuns la capatul axonului colinergic, provoaca depolarizare, cu influx de ioni de Ca²⁺, ceea ce determina eliberarea acetilcolinei in fanta sinaptica.

O sinapsa colinergica este formata din:

• membrana presinaptica – reprezentata de o terminatie nervoasa butonata

• fanta sinaptica

• membrana postsinaptica

 

 

 

Legenda:

• ○ = noradrenalina

• ● = acetilcolina

• M = receptor muscarinic

• N = receptor nicotinic

• 1 = sinapsa terminala

• 2, 3 = sinapse ganglionare

• 4 = sinapsa neuro- MSR

• 5 = sinapsa neuromusculara

• 6 = sinapsa terminala simpatica

Cand fibra nervoasa se depolarizeaza acetilcolina este libera in fanta şi se fixeaza pe receptorii colinergici de pe membrana post sinaptica. Activarea receptorilor este urmata de modificarea permeabilitatii membranare. Actiunea este terminata prin inactivarea rapida a acetilcolinei prin hidroliza enzimatica, catalizata de acetil colinesteraza.

Receptorii colinergici au situs receptor care se potriveşte perfect cu acetilcolina. Molecula ei cuprinde un capat cationic, care patrunde intr-un sediu anionic al receptorului, şi o grupare sterica care se fixeaza de un sediu esterofil.

Populatia de receptori colinergici nu este omogena. Exista 2 alcaloizi (alcaloid = substanta de origine vegetala, cu pH alcalin, care are efect biologic), care arata ca receptorii nu sunt omogeni. Aceşti alcaloizi sun muscarina şi nicotina. Exista, astfel, 2 tipuri de receptori colinergici: muscarinici (M) şi nicotinici (N).

Date experimentale arata ca nicotina se fixeaza numai de anumiti receptori colinergici – de la nivelul MSR, creierului, sinapsei somatice, ganglionilor vegetativi simpatici şi parasimpatici. Aceşti receptori se numesc receptori nicotinici.

Muscarina se leaga la nivelul sinapselor parasimpatice efectoare şi nu se fixeaza pe ceilalti receptori. Aceştia se numesc receptori muscarinici.

Receptorii nicotinici – sunt cuplati cu canalele de Na; sunt formati din 5 subunitati: 2 subunitati α, şi 3 subunitati β, —, δ. Subunitatile formeaza spre exterior o rozeta; aici se fixeaza acetilcolina la nivelul unor situsuri de legare specifica, apartinand subunitatilor α.

Fixarea a 2 molecule de acetilcolina deschide canalele de Na⁺, iar Na intra in celula şi depolarizeaza membrana.

Receptorii nicotinici nu sunt omogeni: exista 2 substante care se fixeaza numai de anumiti receptori nicotinici. Aceste substante sunt:

 

Hexametoniu – (CH₃)₃N⁺ - (CH₂)₆ – N⁺(CH₃)₃ – se fixeaza pe receptorii din ganglionii vegetativi, MSR şi SNC.

Decametoniu – (CH₃)₃N⁺ - (CH₂)₁₀ – N⁺(CH₃)₃ – se leaga pe receptorii somatici.

 

Aceste substante se leaga pe receptori cu radicalul (CH₃)₃N⁺ -.

Receptorii nicotinici sunt impartiti in 2 subtipuri: N_M sau musculari situati in placa motorie şi N_N sau neuronali situati in ganglionii vegetativi, MSR şi SNC. Diferenta dintre cele 2 subtipuri de receptori este data de distanta dintre cele 2 subunitati α: de 6 atomi de C, in cazul N_N şi de 10 atomi de C, in cazul N_M.

 

Receptorii muscarinici – exista 5 subpopulatii de receptori muscarinici: M₁.....M₅.

Receptorii M₁ sunt situati la nivelul unor neuroni din SNC, in ggl. vegetativi şi la nivelul unor terminatii presinaptice; M₂ se gasesc in miocard şi probabil la nivelul unor muşchi netezi; M₃ – in celule glandulare, muşchi netezi şi in endoteliul vascular; localizarea M₄ şi M₅ in sistemul nervos ganglionar şi SNC.

Receptorii M₁, M₃ şi M₅ sunt cuplati cu proteine G_q; se activeaza fosfolipaza C formandu-se inozitol trifosfat (ITP) şi diacilglicerol (DAG), cu creşterea consecutiva a disponibilului de Ca²⁺ in celulele respective.

M₂ şi M₄ se cupleaza cu proteinele G_i cu scaderea cantitatii de AMPc intracelular.

Acetilcolina provoaca actiuni de tip muscarinic şi nicotinic. Pentru dozele terapeutice predomina efectele muscarinice adica cele datorate stimularii receptorilor colinergici de la nivelul celulelor efectoare inervate de parasimpatic. Acetilcolina exogena poate produce şi actiuni nicotinice: stimularea ganglionilor vegetativi, stimularea placii terminale motorii, stimularea unor structuri receptoare senzitive (de ex. chemoreceptorii glomusului carotidian).

 

Efecte digestive:

• creşte secretia salivara

• creşte secretia gastrica de HCl şi pepsina

• creşte peristaltismul stomacului, relaxeaza pilorul, grabind evacuarea continutului gastric.

• creşte secretia glandelor intestinale.

• creşte motilitatea şi scade tonusul sfincterelor grabind evacuarea intestinala.

Efecte cardiovasculare:

• asupra cordului are efecte deprimante: scade frecventa, scade viteza de conducere atrio-ventriculara, scade excitabilitatea şi contractilitatea; efectele sunt mai intense la nivelul atriilor, decat la nivelul ventriculelor.

• provoaca vasodilatatie prin mecanism indirect: actioneaza asupra celulelor endoteliale care elibereaza factorul relaxant endotelial (monoxid de azot=NO), prin GMPc.

Efecte pe musculatura organelor cavitare:

• contracta musculatura vezicii biliare şi relaxeaza sfincterele

• contracta vezica urinara, ureterele, uterul şi relaxeaza sfincterele

Efecte pe ochi:

• creşte secretia lacrimala

• contracta musculatura circulara a irisului producand mioza

• contracta musculatura ciliara, bomband cristalinul, adaptand ochiul pentru privirea de aproape.

• favorizeaza absorbtia umorii apoase, scazand presiunea intraociulara.

Efecte pe glandele exocrine:

• creşte activitatea secretorie.

Efecte la nivelul sinapselor:

La actiunea unui impuls electric, se deschid canalele ionice de Na⁺, şi raman deschise o anumita perioada de timp; timpul cat raman deschise se numeşte constanta de timp a canalului, şi este de ordinul milisecundelor. Acest fapt are drept urmarea patrunderea ionilor de Na in celula şi depolarizarea celulei. Depolarizarea deschide la randul ei canalele de K⁺.

La nivelul membranei presinaptice exista şi canale de Ca²⁺. Impulsul nervos face ca acestea sa se deschida, şi apare un influx masiv de Ca²⁺; intrarea Ca²⁺ in celula are drept urmare creşterea concentratiei intracelulare de Ca; acest fapt determina veziculele cu acetilcolina sa se apropie de membrana presinaptica, sa se sparga şi sa elibereze in fanta sinaptica acetilcolina.

 

Apoi, acetilcolina libera este hidrolizata rapid sub influenta colinesterazei. Procesul decurge in 3 etape: fixarea acetilcolinei de enzima, hidroliza cu eliberarea de colina şi desfacerea acetatului de pe enzima.

Colinesteraza are o specificitate mare pentru acetil colina şi este responsabila de inactivarea mediatorului la nivelul sinapselor colinergice. Pseudocolinesteraza este mai putin specifica şi inactiveaza probabil acetilcolina difuzata in afara sinapselor.

 

Substantele medicamentoase pot interveni in diversele etape ale formarii şi actiunii acetilcolinei.

1. Se poate impiedica captarea colinei prin Hemicolinium şi trietilcolina; aceşti analogi ai colinei impiedica competitiv transportul colinei la locul de formare al acetil colinei. Se produce un bloc presinaptic cu paralizia structurilor colinergice.

2. Impiedicarea captarii acetilcolinei in vezicule – se foloseşte Vezamicolul.

3. Blocarea canalelor de Na – cu tetradotoxina.

4. Impiedicarea eliberarii acetil colinei in fanta sinaptica cu toxina botulinica.

5. Grabirea eliberarii acetilcolinei in fanta sinaptica – toxina produsa de un paianjen numit “ vaduva neagra “ duce la descarcare de cantitati crescute de acetilcolina in fanta.

6. Blocarea colinesterazei – se face cu anticolinesterazice care blocheaza colinesteraza determinand acumularea acetil colinei in sinapse şi efecte colinergice.

7. Actiunea asupra receptorilor colinergici – se folosesc substante agoniste, cu acelaşi efect, sau antagoniste care produc efecte inverse. Aceste substante pot actiona selectiv asupra unor structuri:

• medicamentele parasimpatomimetice (vagomimetice) – stimuleaza receptorii muscarinici şi provoaca consecutiv efecte asemanatoare celor ale excitarii nervilor parasimpatici.

• medicamente parasimpatolitice (vagolitice ) – blocheaza receptorii cu scoaterea din functie a parasimpaticului.

8. Influentarea receptorilor nicotinici:

• substante nicotinice – stimuleaza ganglionii vegetativi

• substante ganglioplegice – paralizeaza ganglionii vegetativi

9. Influentarea receptorilor nicotinici de la nivelul placii motorii:

• substante curarizante depolarizante, care actioneaza stimulator asupra placii motorii.

• substante curarizante antidepolarizante, care blocheaza placa motorie.

 

Receptorii nicotinici sunt mai putin sensibili decat cei muscarinici; deci sunt necesare doze mai mari de medicamente pentru stimularea receptorilor nicotinici.

Acetilcolina nu poate fi folosita ca medicament datorita mai multor factori:

• raspandirea larga a receptorilor colinergici in organism.

• actiune prea intensa, neselectiva şi de scurta durata

• este metabolizata rapid de catre colinesteraza.

Exista analogi ai acetilcolinei care se utilizeaza in terapie: metacolina şi carbacolina. Alte substante utilizate sunt pilocarpina şi muscarina.

Pilocarpina – alcaloid din Pilocarpus Jaborandi. Are actiuni muscarinice puternice şi actiuni nicotinice slabe. Deoarece are toxicitate mare, nu se foloseşte pe cale sistemica. Se utilizeaza in oftalmologie, in tratamentul glaucomului. La nivelul ochiului provoaca mioza, spasm de acomodare cu creşterea convergentei cristalinului şi fixarea vederii pentru aproape, şi scade presiunea intraoculara prin grabirea absorbtiei umorii apoase. Actiunile oculare se mentin pana la 24 de ore pentru ca nu este hidrolizata de colinesteraza.

 

Medicamente parasimpatolitice

 

Actioneaza antagonist la nivelul sinapselor parasimpatice terminale impiedicand efectele excitarii nervilor parasimpatici, ca şi efectele muscarinice ale acetilcolinei, ale substantelor parasimpatomimetice şi ale anticolinesterazicelor. Actiunea parasimpatolitica se datoreaza blocarii specifice a receptorilor colinergici muscarinici, competitiv cu acetilcolina.

1. Atropina – este un alcaloid continut in cateva plante: Atropa belladonna (matraguna), maselarita, laur.

Efectele farmacologice ale atropinei se datoreaza diminuarii sau suprimarii controlului parasimpatic al diferitelor structuri.

Atropina are actiune antispastica. Alcaloidul antagonizeaza specific actiunea spastica a acetilcolinei.

Pe tubul digestiv:

• provoaca uscaciunea gurii; adica scade secretia salivara.

• scade secretia clorhidro-peptica; la ulceroşi actiunea antisecretorie gastrica este relativ slaba. Efectul antisecretor şi efectul antispastic care apar in urma administrarii pe cale sistemica dureaza 3-4 ore.

• scade secretia glandelor intestinale, scade peristaltismul producand constipatie. Poate fi eficace in diferite afectiuni spastice digestive.

Aparatul cardiovascular:

• provoaca tahicardie, creşte frecventa cordului, viteza de conducere atrioventriculara, creşte excitabilitatea. Se foloseşte in caz de bradicardie excesiva, bloc atrioventricular sau in intoxicatiile cu digitala.

• suprima reflexele vagale cardioinhibitorii

• in doze mari dilata vasele

Pe organele cavitare:

• relaxeaza muscularura neteda a organelor cavitare

• relaxeaza moderat musculatura cailor biliare

• scade motilitatea ureterelor, diminueaza tonusul vezicii urinare, creşte tonusul sfincterului vezical favorizand retentia de urina.

Pe aparatul respirator:

• bronhodilatator; scade secretiile nazala, faringiana, bronşica

La nivelul ochiului:

• provoaca midriaza, cicloplegie şi creşte presiunea intraoculara.

Midriaza se datoreaza paraliziei muşchiului circular al irisului.

Cicloplegia (paralizia muşchiului ciliar) are drept consecinta aplatizarea cristalinului cu impiedicarea vederii de aproape.

Atropina este folosita şi in profilaxia sinecriilor – in inflamatii ale irirsului, apar punti intre iris şi cristalin. Actiunea midriatica foloseşte pentru examenul fundului de ochi.

Este antidot in intoxicatia cu parasimpatomimetice şi anticolinesterazice.

Ca efecte nedorite pot aparea uscaciunea gurii, fotofobie şi cefalee, dificultatea in vederea de aproape, constipatie şi retentie de urina. Se foloseşte ca atare sau sub forma de preparate de belladonna. Sulfatul de atropina se administreaza de obicei in injectii subcutanate, cate 0,25 – 1 mg o data. Durata efectului este de aproximativ 6 ore pe cale sistemica şi aproximativ o saptamana pe cale oculara.

 

2. Scopolamina – are aceleaşi efecte ca şi atropina, cu diferente la nivel de SNC.

Atropina este excitator SNC, iar Scopolamina este un sedativ psihomotor cu actiune marcata. Se foloseşte ca sedativ in starile de agitatie motorie marcata.

Toxicitatea Scopolaminei este relativ mare.

 

Substituentii semisintetici şi sintetici de atropina

 

Substituentii de atropina cu actiune antispastica şi antisecretorie gastrica au avantajul unei frecvente şi intensitati mai mici a efectelor adverse şi au durata mai lunga de actiune.

Butilscopolamina (Scobutil) – are actiuni parasimpatolitice intense la nivelul musculaturii netede digestive; are actiune antisecretorie gastrica.

Spre deosebire de Atropina nu se absoarbe – deci, nu se administreaza in colica renala, biliara pentru ca nu se obtin efecte sistemice. Compuşii cuaternari de amoniu trec cu greutate prin membrane, au o disponibilitate redusa pentru absorbtia in intestin şi nu provoaca efecte nervos-centrale.

Propantelina, Metantelina – sunt compuşi cuaternari de amoniu, utilizati in tratamentul ulcerului pentru actiunea antispastica, antisecretorie. Ca reactie adversa, produc constipatie.

Pirenzepina (Gastrozepin) – blocheaza selectiv receptorii muscarinici M₁ de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului.Este indicata in ulcer. La dozele terapeutice inhiba secretia gastrica, fara a avea alte efecte anticolinergice.

Alti substituenti de Atropina, aplicati la nivelul ochiului, au efecte de durata mai scurta şi provoaca mai putine reactii adverse.

Homatropina – are aceleaşi efecte oculare, dar cu efect scurt de 24 de ore. Se utilizeaza in examenul oftalmoscopic.