Reprezinta o parte a farmacologiei care studiaza reactiile adverse şi efectele nedorite ale medicamentelor.

Reactiile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sanatate, care apar la dozele obişnuite folosite in terapeutica. Ele trebuiesc deosebite atat de efectele nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt daunatoare sanatatii (de ex. uscaciunea gurii provocata de atropina), cat şi de fenomenele de intoxicatie acuta, care sunt manifestari nocive care apar la doze foarte mari, ce depaşesc pe cele utilizate in terapeutica. Intoxicatiile cu substante chimice nu intra in studiul farmacologiei, ci al toxicologiei; pot interveni in mod accidental (intoxicatia cu nicotina), in scop criminal, sau in cazurile de suicid (de ex. coma barbiturica).

Unele reactii adverse pot duce la moarte, altele la infirmitati sau pot genera o intreaga patologie (patologie iatrogena). Orice reactie adversa la medicamente este foarte variata in functie de: medicament, tipul de reactie adversa, nivelul de pregatire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a bolnavului. Frecventa reactiilor adverse depinde de grupa terapeutica a medicamentului; cela mai frecvente reactii adverse se inregistreaza la medicamentele anticanceroase, medicamentele cardiovasculare (la cele cardiovasculare, frecventa este de peste 20%). Frecventa reactiilor depinde şi de tipul reactiilor adverse, adica unele sunt mai frecvente. Cand frecventa este relativ mare, acestea sunt depistate inaintea introducerii medicamentelor in terapeutica. Cele cu frecventa mai mica de 1/1000 nu pot fi decelate decat ulterior printr-un sistem de supraveghere continuu a produselor medicamentoase. Acest sistem se numeşte farmacovigilenta. In cadrul sau, fiecare doctor are obligatia de a semnala orice reactie adversa.

Exemplu: Cloramfenicolul produce aplazie medulara, cu mortalitate de aprox. 80 %; frecventa acestei reactii adverse este de 2 – 4 cazuri la 100 000 de pacienti tratati.

Se apreciaza ca un medicament este bine definit cam la 5 ani de la intrarea in uz.

In functie de mecanismele de producere, exista 3 categorii de reactii adverse:

1. Reactii adverse toxice

2. Reactii adverse idiosincrazice

3. Reactii adverse alergice

La acestea se adauga toxicomania şi dependenta.

 

1. Reactii adverse toxice – sunt reactii dependente de doza; sunt cu atat mai frecvente şi mai grave cu cat dozele sunt mai mari. Acestea reactii adverse sunt cele care pot fi depistate inainte de introducerea in terapeutica, respectiv din faza de cercetare pe animale de laborator.

Cea mai severa reactie de tip toxic este moartea. Pe o populatie de animale se poate decela o relatie doza – efect; sensibilitatea animalelor se distribuie dupa curba lui Gauss. Pentru evaluarea toxicitatii acute se determina doza letala 50 (DL50) → este doza care omoara jumatate din animalele de laborator.

DL 50 este un parametru prin care se determina toxicitatea unei substante. Este importanta compararea lui DL50 cu DE 50, şi se calculeaza, cu ajutorul celor 2, un indice terapeutic (este raportul dintre DL50 şi DE50).

Normele internationale stabilesc ca indicele terapeutic sa fie mai mare decat 10, adica, daca doza letala este de cel putin de 10 ori mai mare, decat doza eficace medicamentele se pot folosi in terapeutica. Pentru medicamentele anticanceroase, se accepta indici < 10. Exista situatii cand nu se poate determina DL50, şi atunci se calculeaza alti parametrii; doza letala minima DL1 (doza care omoara 1% dintre animale) şi doza letala maxima DL 99 (doza care omoara 99 % dintre animale). Se determina şi limitele mortalitatii (DL1 – DL99) care permite aprecierea pantei curbei lui Gauss, astfel obtinandu-se informatii despre riscurile medicamentelor.

Toxicitatea cronica – se determina pe animale de laborator astfel: se administreaza zilnic substanta de cercetat pe o anumita perioada de timp (perioada corelata cu durata tratamentului la om). Daca se prevede tratamentul la om pe timp nedefinit, se vor realiza experiente pe cel putin 2 specii de animale (dintre care una nu trebuie sa fie rozatoare). Animalele se vor examina periodic şi se studiaza functionarea diverselor aparate şi sisteme. Apoi se sacrifica şi examineaza organele anatomopatologic. Astfel de cercetari trebuiesc confirmate şi la om, deoarece se pot intalni efecte toxice la persoanele tratate, care nu au fost decelate la animalele de experienta.

Mecanisme de producere:

1. Exagerarea efectului terapeutic, in urma actiunii medicamentului prin acelaşi mecanism şi asupra aceloraşi receptori ca in cazul efectului terapeutic.

De ex. medicamentele care scad frecventa cardiaca, folosite la tratarea tahicardiei; la doze foarte mari apar reactii adverse, scazand tensiunea arteriala sub valoarea normala.

2. Medicamentele care actioneaza prin intermediul aceloraşi receptori, dar in alt organ decat cel vizat de tratament.

De ex. medicamentele care stimuleaza receptorii adrenergici produc bronhodilatatie (folosite in astmul bronşic); acestea actioneaza şi asupra receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescand consumul de O₂ şi activitatea inimii şi putand produce cardiopatie ischemica sau miocardita acuta.

3. Medicamente care produc reactii adverse printr-un alt mecanism decat cel prin

care produce efect terapeutic.

De ex. aminoglicozidele – (Streptomicina, Kanamicina) pot fi toxice pentru rinichi şi pentru nervul VIII.

Explicatii de aparitie a toxicitatii:

1. Exista persoane mai sensibile la medicamente. Un organ bolnav este mai sensibil decat unul sanatos; de aceea nu administreaza medicamente care sunt pot fi toxice pentru anumite organe bolnave (nu se administreaza medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu insuficienta hepatica).

2. Marirea dozei pentru a obtine un efect mai intens. Pot aparea probleme de ordin farmacocinetic care sa creasca nivelul plasmatic al medicamentului (administrarea unui medicament la un bolnav caruia ii este afectat organul de excretie pentru medicamentul respectiv, duce la creşterea nivelului seric al medicamentului; de asemenea, daca organul afectat este ficatul, scad proteinele plasmatice, şi creşte forma libera a medicamentelor care se leaga de acestea).

O reactie de tip toxic se trateaza, iar tratamentul este acelaşi cu tratamentul intoxicatiei respective. Se iau urmatoarele masuri:

1. Oprirea tratamentului şi inlaturarea toxinei. Daca substanta este ingerata şi ingestia s-a realizat in mai putin de 8 ore, se provoaca varsaturi sau se fac spalaturi gastrice. Acestea nu se realizeaza pentru ingerarea de substante caustice.

2. Administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapida prin scaun.

3. Administrarea de carbune medicinal, care absoarbe medicamentul; precede spalatura gastrica.

4. Administrarea de antidoturi ş medicamente care actioneaza invers decat toxicul, prin mecanism antagonist competitiv. Legarea antidotului, fiind competitiva, inlatura toxicul de pe receptori.

De ex. in intoxicatia cu organofosforice creşte nivelul acetilcolinei; de aceea se administreaza un blocant al receptorilor colinergici – atropina. Sau, in intoxicatia cu atropina, se administreaza Pilocarpina.

Se mai pot administra substante care inactiveaza chimic medicamentul toxic: in supradozarea de heparina, se administreaza protamina.

5. Grabirea eliminarii toxicului din organism – se realizeaza prin creşterea diurezei (se administreaza diuretice). Se poate modifica pH-ul urinei pentru grabirea eliminarii: pentru o baza slaba (amfetamina) se acidifica urina.

Se poate grabi metabolizarea hepatica a medicamentului. De ex. in intoxicatia cu metanol se administreaza cantitati crescute de etanol pentru inactivarea competitiva a enzimei alcool dehidrogenaza, care transforma metanolul in formaldehida.

Se mai poate apela şi la dializa, pentru medicamentele care se leaga putin de proteinele plasmatice.

Se mai pot administra anticorpi specifici care fixeaza medicamentul. De ex. digoxina, digitoxina.

6. Sustinerea functiilor vitale (respiratie artificiala, etc.) şi tratamentul specific manifestarilor intoxicatiei respective. De ex. in convulsii se dau anticonvulsivante.

Aceste masuri se aplica in intoxicatiile propriu-zise.

2. Reactii adverse idiosincrazice – apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite persoane care prezinta o sensibilitate crescuta (responsivitate) la anumite substante. De regula, aceasta sensibilitate este determinata genetic. In functie de defectul genetic se pot manifesta ca şi o intoxicatie cu medicamente, sau se pot manifesta complet diferit.

Cele care se manifesta ca o intoxicatie se datoreaza unui deficit de enzima care intervine in metabolismul medicamentului. De ex. Suxametoniu folosit in anestezie, este metabolizat de colinesteraza; deficitul ei produce paralizie musculara striata.

Unele medicamente se metabolizeaza prin acetilare. In functie de viteza de acetilare (metabolizare) a medicamentului indivizii se impart in acetilori lenti şi acetilori rapizi. La cei lenti apar intoxicatii la doze terapeutice.

Pot aparea reactii adverse şi la deficitul de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza (enzima implicata in mentinerea formei hematiei). Astfel, pot aparea anemii hemolitice la multe medicamente.

3. Reactii alergice – sunt efecte nocive datorate interventiei unor mecanisme imune. se produc la doze foarte mici de medicament daca persoana a fost sensibilizata la medicamentul respectiv. Aceste reactii implica un mecanism imun antigen – anticorp (Ag-Ac).

De regula, medicamentele nu sunt antigenice. Cel mai adesea ele functioneaza ca haptene, cuplandu-se cu proteinele organismului şi modificandu-le structura astfel incat nu mai sunt recunoscute ca self (⇒ devin antigene). Aceste proteine modificate determina sinteza de Ac. Ca haptena poate functiona şi un metabolit al medicamentului respectiv.

Reactia alergica nu se produce la primul contact cu medicamentul, dar se produce o sensibilizare generatoare de Ac. La un nou contact, daca Ac sunt in exces se produce o reactie alergica.

Alergia la medicamente este incrucişata pe grupe chimice de medicamente: cine este alergic la un medicament este alergic la mai multi produşi inruditi structural din grupul respectiv. Pentru dezvoltarea alergiei trebuie ca medicamentul sa formeze conjugati prin legarea covalenta cu o proteina sau un polipeptid din organism.

Reactiile alergice pot aparea prin cele 4 mecanisme imunologice:

1. Mecanism de tip I – anafilactic – presupune formarea de Ac Ig E care se fixeaza pe suprafata mastocitelor şi bazofilelor; cand Ag (medicamentul) se cupleaza cu Ac., aceste celule elibereaza o serie de substante tisular active (histamina, leucotriene, prostglandine etc.) care provoaca simptome caracteristice.

Manifestarile clinice sunt variate: apar leziuni urticariene, febra medicamentoasa, bronhospasm. Cel mai sever este şocul anafilactic care se manifesta prin:scaderea tensiunii arteriale mult sub valoarea normala (colaps), bronhospasm sever, edem laringotraheobronşic, cianoza, dispnee acuta. Evolutia este letala daca nu se face in timp util tratamentul adecvat. Şocul anafilactic impune administrarea de adrenalina şi cortizon.

2. Mecanism de tip II – citotoxic - medicamentul se cupleaza de anumite proteine de pe suprafata celulelor, le modifica şi le transforma in Ag. Acest fapt duce la sinteza de Ac Ig. G impotriva celulelor respective. Astfel se produc anemii, leucopenii, lupus eritematos difuz, poliartrita reumatoida. De ex. Hidralazina.

Un caz particular este cel al reactiilor citotoxice autoimune, in care sub influenta unor medicamente se formeaza Ac fata de Ag nativi de pe suprafata unor celule. Acesta este mecanismul anemiei hemolitice produse de metildopa, sau al hepatitei cronice active produse de fenilbutazona, sulfamide, izoniazida.

3. Mecanism de tip III – presupune formarea de complexe imune Ag (medicament) -Ac, ce se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulatiilor. Se activeaza complementul care determina fenomene inflamatorii. Aceste complexe imune produc vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem Quinke.

4. Mecanism de tip IV – consta in sensibilizarea limfocitelor, producandu-se reactii adverse de tip intarziat. Manifestele sunt de obicei cutanate, cea mai caracteristica fiind dermatita de contact, provocata de exemplu de antibiotice cu aplicare locala (ex. neomicina, gentamicina).

Nu toate persoanele dezvolta alergii, ci exista persoane susceptibile (atopice).

Nu toate medicamentele sunt alergizante. Printre cele mai alergizante sunt penicilinele şi sulfamidele.

Alergia se poate dezvolta dupa orice cale de administrare (cea mai sensibilizanta este cea cutaneo-mucoasa – de aceea nu se administreaza medicamente alergizante pe aceasta cale).

Calea de prevenire a alergiilor o reprezinta anamneza minutioasa: daca a venit in contact cu medicamentul şi cum l-a suportat:

• a venit in contact de mai multe ori cu medicamentul şi l-a suportat bine

• a venit in contact, dar a facut alergie

• a venit in contact o singura data cu medicamentul şi l-a suportat bine. Acesta poate fi primul contact sensibilizant.

• nu a luat niciodata medicamentul respectiv (dar poate sa ia contact cu un medicament din aceeaşi grupa). De aceea se impune prudenta, iar prima administrare trebuie sa se faca in prezenta medicului.

Toxicomania şi dependenta sunt cazuri particulare de reactii adverse toxice.

In general, presupun 4 tipuri de manifestari:

1. Dependenta psihica

2. Dependenta fizica

3. Toleranta

4. Psihotoxicitate

Nu in toate cazurile se dezvolta toate 4 manifestarile, iar intensitatea manifestarilor depinde de caz.

Dependenta este o stare de intoxicatie cronica. Substantele capabile sa provoace dependenta au de cele mai multe ori actiuni psihofarmacologice (euforizanta, halucinogena, stimulanta psihomotorie). Principalele medicamente sau substante toxice, care dau dependenta sunt: morfina, opioidele, cocaina, amfetaminele, barbituricele, tranchilizantele, LSD, alcoolul, şi in mai mica masura nicotina şi cafeina.

1. Dependenta psihica - este determinata de interactiunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic şi social. Dependenta psihica este influentata şi de o serie de manifestari patologice inlaturate prin administrare. Efectul placut, direct sau indirect (consecutiv calmarii unor simptome neplacute ca durerea sau anxietatea), il obliga pe toxicoman sa recurga la repetarea administrarii drogului respectiv.Foarte frecvente sunt efectele placute şi favorabile pe care le are drogul.

Ex. amfetaminele inlatura oboseala şi da o slaba senzatie de buna-dispozitie; benzodiazepinele dau o stare de linişte.

In anumite situatii, factorii sociali pot fi importanti. Pentru unele toxice, ale caror actiuni pot avea initial un caracter predominant disforic (neplacut), este necesara invatarea componentei placute a efectului psihic facand abstractie de reactiile neplacute; de exemplu, tutunul dezvolta dependenta, deşi provoaca initial fenomene neplacute. O contributie importanta o au: influentele de grup, nivelul cultural, dezvoltarea sociala şi acceptarea sociala a drogului respectiv.

2. Dependenta fizica - consta in aparitia unui sindrom caracteristic fiecarui drog la oprirea brusca a administrarii. Procesul este favorizat de prezenta continua a unor concentratii mari de substanta activa la nivelul tesuturilor. Oprirea administrarii este urmata de sindromul de abstinenta care consta in manifestari clinice zgomotoase, severe, care pot avea urmari periculoase. Sindromul de abstinenta este caracteristic pentru fiecare grupa de medicamente care dezvolta dependenta. Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse decat cele provocate de drog.

Exemple: la alcool şi barbiturice, sindromul de abstinenta se manifesta prin: tremor, delir, convulsii; la benzodiazepine prin anxietate severa; la amfetamine prin oboseala exagerata şi hiperfagie; la opioide, manifestarile sunt severe producand colaps şi chiar moartea.

3. Toleranta - experimente pe animale şi cercetari pe om au aratat ca toleranta şi dependenta fizica incep sa se dezvolte de la primele doze şi se maresc progresiv in decurs de zile, saptamani sau luni, in functie de cantiatea de medicament şi de frecventa administrarii. Fenomenul prezinta specificitate de grupa chimica, dar mai ales farmacodinamica. Toleranta apare mai ales pentru efectele nervos-centrale cu caracter subiectiv, şi mai putin pentru efectele periferice. Toleranta poate avea o explicatie farmacocinetica. Astfel, administrarea repetata de alcool, barbiturice şi alte hipnotice face ca aceeaşi doza sa realizeze progresiv, concentratii sanguine mai mici datorita stimularii procesului de metabolizare a medicamentului respectiv, prin autoinductie enzimatica. De regula, insa, toleranta este in principal de natura farmacodinamica - se produce o scadere a reactivitatii neuronilor respectivi, ca urmare a interventiei unor mecanisme adptative. Deci, aceleaşi concentratii de medicament produc progresiv raspunsuri mai slabe. Componenta farmacodinamica explica aparitia sindromului de abstinenta. Drogul determina efecte prin care organismul se opune actiunillor lui; cand administrarea lui se opreşte brusc, mecanismle opuse sunt in exces şi determina manifestarile legate de sindromul de abstinenta.

4. Psihotoxicitatea - se manifesta prin tulburari de comportament, uneori cu aspect psihotic, care apar in cazul folosirii indelungate de substante care dezvolta dependenta. Psihotoxicitatea determina modificarea grosolana a ierarhiei valorilor, mergand pana la acte antisociale.

Tratamentul dependentei este foarte dificil; urmareşte 2 aspecte:

A. Aspectul psihosocial

B. Aspect medical - se refera la inaturarea utilizarii drogului fara riscuri (fara aparitia sindromului de abstinenta).

Sunt necesare masuri profilactice: actiuni educative, folosirea judicioasa a medicamentelor cu potential de dependenta, reglementari care sa previna abuzul de medicamente. Tratamentul curativ al dependetei se face in condtii de spitalizare, cu supraveghere medicala stricta, utilizand medicamente simptomatice şi psihoterapie.

Se utilizeaza diverse metode:

- scaderea progresiva a dozelor

- inlocuirea unui drog cu altul, la a carui oprire sindromul de abstinenta este mai bland, mai putin zgomotos (ex. morfina, heroina se inlocuieşte cu metadona).

- tratament de aversiune - utilizeaza medicamnte care fac neplacuta folosirea unor toxice (ex. terapia cu disulfiram la alcoolici).

- utilizarea de medicamente sedative, stimulante, sau antidepresive, care contribuie la inlaturarea unor simptome ce motiveaza folosirea toxicului.