Influentarea SNC asupra sensibilitatii dureroase se face cu analgezice. Cel mai puternic analgezic folosit este morfina.

Morfina este o substanta ce se gaseşte in opiu. Opiul este extras din macul alb.

Durerea este de 2 tipuri:

- durerea fazica - cand se produc anumite leziuni datorita unor stimuli ce au atins o anumita intensitate. Aceasta durere dureaza atata timp cat persista stimulul, iar dupa disparitia stimulului, inceteaza.

- durerea tonica - este de lunga durata şi persista dupa ce dispare stimulul dureros.

Efectele morfinei au unele particularitati:

1. Morfina actioneaza in special asupra durerii tonice, cea fazica fiind influentata doar la doze mari.

2. Dispare componenta psiho-afectiva a durerii: bolnavii simt durerea, dar nu-i mai deranjeaza. Deci, morfina scade intensitatea afectiva a durerii; de asemenea, diminueaza orice stimul negativ din punct de vedere afectiv.

3. Creşte intensitatea stimulilor pozitivi. Diminuarea stimulilor negativi şi intensificarea stimulilor pozitivi explica dependenta.

4. Morfina, datorita efectelor de mai sus, este cel mai puternic anxiolitic, dar nu se foloseşte datorita riscului de dependenta.

5. Este sedativ: scade activitatea motorie şi intelectuala, iar la doze mai mari produce somnul hipnotic. Pe acest fond de sedare se produce o exagerare a imaginatiei şi o diminuare a discernamantului (fenomenele absurde, nu mai sunt absurde, se poate accepta orice). Aceasta stare este insotita de o stare de bine (euforie) ce nu apare de obicei la prima administrare. La prima administrare apare o stare de discomfort (disforie); daca se continua administrarea, apare euforia.

6. Are efecte somatice: este un bun deprimant al centrului tusei (dar nu se utilizeaza terapeutic); se foloseşte insa, intr-o fractura costala, in care tusea poate agrava leziunea. La bolnavii cu bronşita cronica deprimarea centrului tusei nu este benefica pentru ca impiedica eliminarea secretiilor.

7. Diminueaza tranzitul intestinal foarte mult. Se pot da oral doze mici pentru diaree, dar poate apare ca reactie adversa constipatia.

8. Este un deprimant puternic al centului respirator; deprimarea apare la doze apropiate de cele analgetice, putand merge pana la oprirea respiratiei. Deprimarea respiratiei este astfel, cea mai importatnta reactie adevrsa in administrarea acuta. Sn administrarea cronica, cea mai importanta reactie adversa este dependenta.

9. Este eliberatoare de histamina, ceea ce are drept consecinte: vasodilatatie, scaderea tensiunii arteriale, bronhoconstrictie (asocierea cu deprimarea respiratiei fiind foarte grava), eruptii urticariene.

10. Stimuleaza centrul vomei; de aceea determina uneori greturi şi varsaturi.

11. Contracta sfincterele, in mod special sfincterul Oddi. Acest fapt este important in tratamentul colicii biliare, deoarece morfina diminueaza durerea, dar prin contractia sfincterului Oddi creşte spasmul caii biliare. De aceea, se incearca scaderea durerii colice prin alte medicamente. Daca durerea nu se calmeaza, se da morfina asociat cu un antispastic (atropina).

12. Produce mioza.

13. Administrata mai mult de o saptamana, morfina dezvolta toleranta şi dependenta. Aceste manifestari sunt complete: dependenta fizica, psihica, toleranta şi psihotoxicitate.

Dependenta psihica este corelata cu efectele resimtite de bolnav ca favorabile: o stare de bine, efecte anxiolitice, etc.

Dependenta fizica este corelata cu oprirea brusca a administrarii de morfina, ceea ce duce la aparitia sindromului de abstinenta, ce are urmatoarele semne şi simptome:

- bolnavul este agitat, anxios, cu midriaza.

- prezinta piloerectie.

- este tahipneic, ii creşte tensiunea arteriala.

- are diaree şi crampe abdominale. Crampele abdominale apar pe un fond general de dureri difuze.

Toleranta este de tip farmacodinamic: toxicomanul işi creşte doza de drog pentru a obtine starea pe care o vrea. Astfel, ajunge sa-şi administreze doze care depaşesc doza letala cu mult. Toleranta se dezvolta şi in functie de efectul analgetic. De obicei se dezvolta o toleranta intensa fata de durerea fazica, şi o toleranta scazuta fata de durerea tonica; deci, se poate utiliza morfina pentru calmarea durerii tonice pe termen lung. Se dezvolta toleranta fata de reactiile adverse: fata de efectul vomitiv şi de deprimarea respiratorie.

Aceasta toleranta se poate diminua foarte repede (in 2-3 zile), acest fapt fiind periculos: daca 3 zile morfinomanul nu-şi administreaza morfina, iar dupa 3 zile işi administreaza doza obişnuita, poate avea efect letal prin deprimarea respiratiei.

 

Mecanism de actiune

 

Morfina actioneaza pe receptori specifici numiti receptori opioidergici. Apoi s-au descoperit substante endogene pentru aceşti receptori.

Prima data au fost descoperiti 3 tipuri de receptori: m, k, s. Apoi receptorii s s-a descoperit ca sunt receptori pentru feniciclidina. Ulterior s-au descris şi receptorii d, in prezent receptorii m, k, d fiind bine definiti.

Pentru receptorii m, k, d exitsa mai multe subtipuri: m₁, m₂, k₁, k₂, k₃, d₁, d₂. Aceştia au fost definiti din punct de vedere chimic (prin substantele care se leaga la receptori) şi prin clonare. Cand au fost definiti prin clonare, pe langa aceşti receptori, s-au mai descoperit nişte receptori speciali pe care se fixeaza nici morfina nici substantele endogene. Aceştia se numesc receptori opioid like (ORL).

De aceşti receptori, pe langa morfina, se mai leaga agoniştii fiziologici. Initial au fost descoperiti 2 agonişti fiziologici: 2 pentapeptide care determina aceleaşi efecte cu morfina; acestea au fost numite enkefaline. Din punct de vedere chimic, sunt formate din:

Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu = Leuenkefalina

Tyr - Gly - Gly - Phe - Met = Metenkefalina

Pentapeptidele se gasesc in structura unor molecule mai mari (precursori) numite proenkefaline. Enkefalinele actioneaza asupra receptorilor m şi d.

S-a constat ca exista peptide mari ce inglobeaza secventa de aminoacizi Tyr - Gly - Gly - Phe, ce actioneaza ca atare asupra receptorilor m şi d fara a fi lizate la enkefaline. Acestea se numesc endorfine. Şi acestea se gasesc sub forma unor precursori mai mari: POMC (proopiomelanocortina) sintetizata la nivelul hipofizei şi care este scindata in 3 substante: endorfina, ACTH, MSH. Eliberarea celor 3 substante se face echimolecular (1:1:1). ACTH, MSH se secreta in conditii de stress cronic, şi pentru ca reactia de eliberare este echimoleculara, inseamna ca in stress se elibereaza şi endorfine.

Şi pe receptorii k actioneaza nişte peptide mari care contin tot cei 4 aminoacizi, peptide ce numesc dinorfine. Acestea se gasesc in organism ca prodinorfine.

Pe receptorii ORL actioneaza o substanta endogena: Nociceptina, care are efect analgezic.

 

Stimularea receptorilor m, k, d produce:

- m: analgezie supraspinala, deprimare respiratorie marcata, stare de euforie şi dependenta fizica.

- k: analgezie spinala, deprimare respiratorie slaba, disforie şi mioza.

- d: potenteaza efectele analgezice ale activarii receptorilor m şi k ® cooperare m-d şi m-k.

 

Analgezia supraspinala şi spinala

 

O leziune produsa la nivelul organismului stimuleaza secretia unor substante algogene: K⁺, prostaglandine, histamina, seroronina. Acestea stimuleaza terminatiile nervoase libere şi genereaza un influx nervos. Apoi factorii care au produs leziunile dispar şi odata cu ei, şi substantele algogene. Stimulul dureros ajunge la nivelul cordoanelor posterioare ale maduvei unde ia calea a 2 sinapse:

- la nivelul cornului anterior face sinapsa cu neuronii motori pentru initierea reflexului de aparare.

- o sinapsa prin care informatia dureroasa este dusa spre SNC.

La nivelul acestor sinapse exista un sistem de control al intensitatii stimulului nervos realizat prin fibre nervoase care vin din neuronii din SNC (cei mai numeroşi neuroni care trimit fibre se gasesc in jurul apeductului Sylvius). Acest control se realizeaza prin peptidele endogene opioide.

La nivelul maduvei, opioidele actioneaza pe receptorii k ® analgezie spinala; in SNC, acestea actioneaza pe receptorii m.

Se crede ca şi creşterea secretiei de serotonina duce la diminuarea durerii.

 

Receptorii opioidergici sunt cuplati cu proteinele G: cel mai adesea cu Gi şi uneori cu Go. Deci, stimularea receptorilor duce la scaderea concentratiei de AMPc. Unele proteine G determina, de asemenea, modifica activitatea canalelor de Ca²+ şi K⁺.

Mecanismul de actiune molecular pare sa fie implicat in sindromul de abstinenta la morfina: administrarea cronica de doze mari de morfina duce la creşterea sintezei de AMPc.

 

Medicamente sintetice

 

Acestea sunt: agonişti, antagonişti, agonişti partiali şi agonişti - antagonişti (sunt agonişti pe unii receptori - k şi antagonişti pe altii - m).

 

Agonişti

Morfina are efect slab in afectiuni reumatice (acestea fiind afectiuni inflamatorii). Morfina se administreaza daca durerea are 2 caracteristici:

- este foarte intensa

- nu poate fi calmamta cu alte medicamente

Se adminstreaza in:

- neoplasme

- durerea din IMA

- colica care nu a raspuns la tratamentul cu antispastice

Bolnavii cu afectiuni neoplazice raspund cel mai bine la morfina, şi pentru ca dau o toleranta scazuta.

Se administreaza subcutanat cate 10 mg / o data. Se poate administra şi oral in tratamentele cronice. Biodisponibilitatea in acest caz este mica, dar administrarea cronica duce la creşterea biodisponibilitatii. Doza pentru administrarea orala acuta este de 6 ori mai mare decat doza injectabila, iar pentru administrarea cronica este de 3 ori mai mare, din cauza biodisponibilitatii scazute.

Heroina - are potenta mai mare ca morfina (10 mg de morfina sunt echivalente cu 4-5 mg de heroina). Heroina are o particularitate: strabate uşor bariera hematoencefalica ® dezvolta mai repede dependenta şi toleranta.

Hidromorfona - are aceleaşi proprietati cu morfina, dar are o potenta mai mare (10 mg morfina sunt echivalente cu 1,5 mg hidromorfona). Traverseaza bariera hematoencefalica la fel ca morfina.

Metadona - actioneaza pe toti receptorii, avand toate prorpietatile morfinei. Are o particularitate: se absoarbe foarte bine in tubul digestiv (aproximativ 95% din cantitate administrata) fiind deci mai avantajoasa decat morfina. Are o durata de actiune mai mare ca morfina, administrarile fiind mai rare (efectul morfinei dureaza 4-6 ore, iar metadona 8 ore). La oprirea brusca a tratamentului sindromul de abstinenta este mult mai slab ® se utilizeaza in tratamentul toxicomaniei şi dependentei.

Petidina - (Mialgina) - actioneaza pe toti receptorii. Potenta ei este mai mica: 10 mg morfina sunt echivalente cu 50 mg petidina). Pe langa actiunea pe receptorii opioidergici are şi efect parasimpatolitic ® petidina nu produce mioza şi poate fi administrata in colice fara asociere cu atropina.

Codeina - (Metilmorfina) - actioneaza pe toti receptorii.Efectul analgezic este mult mai slab (este comparabil cu efectul Paracetamolului).

Alte efecte:

- efect antitusiv - se manifesta la doze foarte mici in comparatie cu dozele la care se manifesta efectul morfinei ® este foarte utilizat ca antitusiv.

- scade tranzitul intestinal

- deprimarea respiratorie este nesemnificativa.

- nu are efecte psihice, iar riscul de aparitie a toxicomaniei şi dependentei este neglijabil.

 

Antagonişti partiali

Pentazocina (Fortral) - actioneaza agonist asupra receptorilor k şi agonist partial pe receptorii m ® este un puternic analgezic. Spre deosebire de morfina produce deprimare respiratorie slaba şi produce disforie (uneori cu halucinatii). Da dependenta mai mai slaba ca morfina. Cand se asociaza cu Morfina, Heroina, Hidromorfona, Metadona, Petidina, fiind agonist partial pe m, la un morfinoman poate declanşa sindromul de abstinenta.

 

Agonist-antagonişti

Nalorfina - este o substanta agonista pe k şi antagonista pe m. Are efecte analgezice, insa sunt de scurta durata decat cele produse de morfina; de aceea nu se foloseşte ca analgezic. Administrarea de Nalorfina in intoxicatiile acute cu morfina combate efectele produse de aceasta, inclusiv deprimarea respiratorie. Se foloseşte ca antidot in intoxicatia acuta cu morfina; administrata la morfinomani determina sindrom de abstinenta.

 

Antagonişti

Naloxona - este un antagonist pur. Combate toate simptomele caracteristice efectelor morfinei. Este contrindicat la toxicomanii dependenti de morfina sau heroina. Se utilizeaza in intoxicatia acuta cu morfina sau morfinomimetice. Spre deosebire de Nalorfina, Naloxona se poate utiliza in intoxicatia acuta cu Pentazocina.

Se foloseşte cu grija in combaterea efectelor morfinei utilizata ca analgezic in timpul operatiilor. Daca se suplimenteaza anestezia cu opioide, postoperator se poate folosi Naloxona pentru trezire, dar aceasta exacerbeaza durerea.

Naloxona se mai foloseşte pentru a preveni recaderile toxicomanilor dupa cura de dezintoxicare.