Medicamentele antiepileptice şi antiparkinsoniene influenteaza functiile motorii ale SNC.

Antiepilepticele = anticonvulsivantele - sunt capabile sa opreasca convulsiile şi sa scada frecventa de aparitie a convulsiilor, indiferent daca apar in epilepsie sau in alte conditii (convulsii febrile, meningitice, etc.).

Convulsiile apar pentru ca la un moment dat apare un focar ce descarca impulsuri cu frecventa mare şi foarte sincron. Aceasta descarcare are consecinte somatice in functie de localizarea focarului. O descarcare aparuta intr-o zona nervoasa, se intinde in SNC din aproape in aproape (in pata de ulei) cuprinzand zonele invecinate, determinand o expresie somatica corespunzatoare zonei afectate.

Cand convulsiile sunt generalizate, pot duce la pierderea cunoştintei. Cand generalizarea apare foarte repede, avem de-a face cu “marele rau epileptic”: pacientul işi pierde cunoştinta, cade, apare o contractie tonica a intregii musculaturi (muşchii extensori, uneori muşchii respiratori şi cei ai corzilor vocale® poate scoate un strigat). Aceste manifestari dureaza cateva secunde sau zeci de secunde, apoi apar mişcarile spasmodice (1-2 minute), dupa care bolnavul cade intr-un somn profund, hipnotic.

Alteori pot apare manifestari psihosomatice = “micul rau epileptic” - apare o stare de detaşare şi absenta din mediu; dureaza 10-20 secunde, dupa care bolnavul işi reia activitatea ca şi cand nimic nu s-ar fi intamplat. Pe durata unei zile, pot apare mai multe crize de acest fel.

Focarul initial se descarca la un anumit timp de generalizare; in functie de localizare bolnavul are nişte mişcari specifice sau senzatii specifice (aure); aceste aure sunt prevestitoare pentru criza epileptica. Aura este importanta pentru ca localizeaza focarul epileptic şi permite prevenirea medicamentoasa a crizei.

Medicamentele antiepileptice intrerup criza şi scad frecventa de aparitie a crizelor:

- scad frecventa de descarcare a excitatiei.

- impiedica extinderea excitatiei in restul creierului.

Medicamentele antiepileptice nu actioneaza pe toate crizele epileptice.

Se pot produce convulsii epileptice la animalele de laborator cu ajutorul şocurilor electrice. Daca se aplica un şoc electric cu o frecventa mai mare de 30 Hz, apar stari foarte asemanatoare cu marele rau epileptic; daca frecventa este mai mica de 6 Hz, apar stari foarte asemanatoare cu micul rau epileptic.

Pentetrazolul poate produce la şoareci şi şobolani convulsii asemanatoare cu cele de la om.

Tratamentul cu antiepileptice este de lunga durata; la oprire, foarte frecvent boala reapare. Un astfel de tratament este insotit de reactii adverse. Exista reactii adverse comune tuturor antiepilepticelor:

- efecte sedative - nu toate antiepilepticele au efecte la fel de sedative; sedarea şi efectele antiepileptice se produc prin mecanisme diferite, astfel incat se dezvolta toleranta la efectul sedativ , fara a se dezvolta toleranta şi la efectul antiepileptic.

- afecteaza capacitatea de invatare şi de memorare, produc lentoare in activitatea psiho-intelectuala; aceste medicamente nu impiedica activitatea sociala, dar este necesar un efort crescut pentru adaptare.

- sunt de obicei inductoare enzimatice şi cresc metabolismul altor medicamente; frecvent creşte şi metabolizarea vitaminelor, astfel incat cei aflati sub tratament cu antiepileptice pot avea hipovitaminoze sau avitaminoze

De exemplu, 10 % dintre bolnavi au deficit de vitamina B₁₂ şi acid folic ceea ce le produce o anemie megaloblastica.

 

1. FENITOINA - ca structura chimica este asemanatoare cu fenobarbitalul; nu este activa pe micul rau epileptic; este activa pe marele rau epileptic şi pe convulsii tonico-clonice. Mecanism de actiune: blocheaza canalele de Na, avand efect antiepileptic (nu se mai depolarizeaza aşa de uşor membranele neuronale).

Da o serie de reactii adverse:

- o uşoara sedare de mica intensitate.

- reactii adverse digestive: greturi, varsaturi, crampe abdominale.

- reactii adverse neurologice: tremor al extremitatilor, stari de confuzie, nistagmus (tremor al globilor oculari la fixarea unui punct).

- relativ frecvent, da gingivita hipertrofica.

- reactii adverse hematologice şi imunologice (anemii hemolitice autoimune).

- eruptii cutanate.

- mai rar, boli asemanatoare cu lupusul eritematos difuz (boli lupoide).

2. CARBAMAZEPINA - seamana cu medicamentele antidepresive triciclice, avand mecanism de actiune asemanator: blocheaza canalele de Na⁺. Carbamazepina este activa in convulsiile tonico-clonice şi in marele rau epileptic; poate agrava micul rau epileptic.

Mai este eficace in durerile neurologice: nevralgia de trigemen.

Este la fel de eficace, dar mai bine suportata ca Fenitoina. Poate produce reactii adverse digestive şi neurologice (la fel ca Fenitoina).

3. FENOBARBITALUL - este activ in convulsiile tonico-clonice şi in marele rau epileptic, fara a fi activ micul rau epileptic. Este foarte activ in convulsiile febrile la copii mici (este tratamentul de electie). Mai este activ şi in convulsiile sistemice (meningita). Injectabil, poate avea efect in “starea de rau epileptic” (starea de rau epileptic = epilepsie cu crize majore ce se succed foarte repede). Este mult mai folosit ca antiepileptic decat ca hipnotic.

Fenobarbitalul actioneaza pe receptorii GABA-ergici; acesta se fixeaza de canalul de Cl^-, pe situsul specific a. Fixarea de receptori produce o modificare sterica ce determina deschiderea canalului de Cl^- şi mentinerea lui deschis.

Este cel mai puternic inductor enzimatic, fiind contraindicat in boli genetice enzimatice (de ex. porfirii).

4. PRIMIDONA - actioneaza prin blocarea canalelor de Na⁺. Prin metabolizare se transforma rapid in fenobarbital. Are efectele Fenitoinei şi Carbamazepinei şi reactiile adverse ale Fenobarbitalului.

5. Acidul VALPROIC - este activ pe “marele rau epileptic” şi pe “micul rau epileptic”. De obicei se folosesc sarurile acidului valproic, deoarece persista mai mult in organism.

In “marele rau epileptic”- are aceleaşi efecte ca Fenitoina şi Carbamazepina. In “micul rau epileptic” are acelaşi efect ca Etosuximida.

Are reactii adverse mai putine decat Fenitoina şi Carbamazepina: sedare uşoara, dereglari digestive şi neurologice. Poate produce hepatopatie (hepatita) idiosincrazica.

Actioneaza prin 2 mecanisme:

1. Blocarea canalelor de Na⁺

2. Creşterea disponibilului de GABA - este mai putin probabil, deoarece se produce pentru doze mai mari decat cele antiepileptice.

6. BENZODIAZEPINELE - Diazepamul - este eficace pentru oprirea convulsiilor tonico-clonice şi in starea de rau epileptic. Administrat injectabil este medicamentul de electie pentru oprirea crizei convulsive.

 

Alte medicamente:

VIGABATRINA - inhiba GABA-transaminaza ® creşte disponibilul de GABA la nivelul sinapselor GABA-ergice, fiind eficace in convulsiile tonico-clonice şi in marele rau epileptic. Nu are efect in micul rau epileptic.

GABAPENTINA - creşte eliberarea de GABA in fanta sinaptica, fiind eficace in convulsiile tonico-clonice, iar spre deosebire de Vigabatrina, agraveaza micul rau epileptic.

 

Medicamente ce actioneaza in “micul rau epieptic”

 

ETOSUXIMIDA - are un spectru foarte ingust, actionand numai in micul rau epileptic, neavand nici un efect in marele rau epileptic.

Are mecanism diferit: blocheaza canalele de Ca²+ de tip T (canale de Ca²+ speciale), fiind canale de Ca²+ receptor dependente. Canalele de Ca²+ voltaj dependente sunt:

- presinaptice

- pe structuri receptoare - sunt de 2 categorii:

- unele care dupa ce au fost deschise, stau deschise circa 50 ms (mult) ® canale de tip L.

- unele care raman deschise putin ® de tip T.

Etosuximida blocheaza canalele de Ca²+ de tip T de la nivelul talamusului, unde exista un pace-maker care descarca impulsuri.

Reactii adverse:

- sedare de mica intensitate

- rar, da manifestari gastrice şi neurologice.

CLONAZEPAMUL - este eficace in micul rau epileptic, dar are un efect sedativ important. Administrat pe termen lung da tulburari de memorie.

 

Din punct de vedere clinic se folosesc:

- in marele rau epileptic şi convulsiile tonico-clonice: Fenitoina, Carbamazepina şi Acidul valproic.

- in micul rau epileptic: Etosuximida

• in ambele: Acidul valproic

 

Antiparkinsonienele

 

La nivel nigrostriat exista un control al musculaturii striate ce regleaza acuratetea, finetea şi supletea mişcarilor voluntare. Acest control este posibil datorita echilibrului intre dopamina şi acetilcolina la nivel nigrostriat.

Dezechilibrul intre cele 2 substante produce manifestari specifice:

- scaderea cantitatii de dopamina sau a numarului de receptori dopaminergici, duce la creşterea cantitatii de acetilcolina ® apare sindromul parkinsonian. Boala Parkinson reprezinta distrugerea, de cauza necunoscuta (distrugere idiopatica), a neuronilor dopaminergici.

- creşterea cantitatii de dopamina - determina 2 feluri de mişcari:

1. Mişcari ample şi rapide, necontrolate şi neprevizibile ® mişcari coreice.

2. Mişcari ample şi lente ® mişcari ondulante = atetozice.

Cele 2 tipuri de mişcari se pot combina ® mişcari coreo-atetozice.

In boala Parkinson exista 2 posibilitati de corectare:

1. Administrarea de dopamina

2. Blocarea receptorilor colinergici

1. Administrarea de dopamina nu are efect pentru ca dopamina nu trece bariera hematoencefalica; de aceea se adminstreaza un precursor: Levodopa (din doza administrata, 1% ajunge in creier. Levodopa este transformata in dopamina de neuronii serotoninergici şi colinergici (cei dopaminergici sunt distruşi in Parkinson).

Pentru ca trece in creier doar 1 %, trebuiesc administrate doze mari. Cantitatea de Levodopa din periferie poate fi transformata de Dopa-carboxilaza fie in dopamina, fie in noradrenalina. Aceste substante produc reactii adverse noradrenergice: tahicardie, aritmii, hipertensiune arteriala. S-a gasit, insa, substante care inhiba Dopa-carboxilaza: Carbidopa şi Benserazida. Acestea inhiba enzima şi nu strabat bariera hematoencefalica. Actiunea acestor 2 substante are 3 consecinte:

- nu se sintetizeaza Dopa in periferie

- creşte cantitatea ce trece in creier (10%)

- nu se formeaza noradrenalina

Eficacitatea tratamentului este limitata in timp (dupa cativa ani scade) datorita distrugerii continue a neuronilor dopaminergici.

In boala Parkinson poate apare un fenomen bizar: fenomene On / Off = perioade de ameliorare/agravare ce apar intre 2 administrari. Aceste fenomene dispar daca se administreaza cu o frecventa crescuta medicamente antiparkinsoniene, fara sa se depaşeasca doza pe 24 de ore.

Reactii adverse:

- stare de greata şi varsaturi - datorita stimularii neuronilor dopaminergici de la nivelul hipotalamusului; aceste efecte nu pot fi contracarate de antivomitive, pentru ca acestea blocheaza receptorii dopaminergici.

- uneori sunt necesare doze mari ® pot produce mişcari coreo-atetozice

- tulburari psihice - halucinatii, stari onirice.

Bromocriptina - este un agonist partial. Are efect mai slab decat Levodopa, dar nu produce reactiile adverse ale Levodopei (nu este transformata in noradrenalina). Este mai putin folosita. De obicei, se foloseşte la inceputul tratamentului. In rest, se foloseşte in scaderea secretiei de prolactina.

Selegilina - inhiba selectiv MAO B din creier. MAO B metabolizeaza dopamina ® creşte disponibilul de dopamina, avand efect antiparkinsonian. Are aceeaşi intensitate cu Levodopa. Nu se ştie precis daca efectul indelungat al Selegilinei se datoreaza creşterii disponibilului de dopamina, sau impiedica distructia neuronilor dopaminergici. Efectul lung lasa impresia de stopare a evolutiei bolii.

Amantadina - creşte eliberarea de dopamina in fanta sinaptica. Are mai mica intensitate şi eficacitate. Este medicamentul de rezerva cand reactiile adverse ale celorlalte medicamente nu permite administrarea acestora.

 

2. Trihexifenidil (Romparkin) - blocheaza receptorii colinergici şi ar trebui sa echilibreze balanta intre dopamina şi acetilcolina. Insa Romparkinul creşte supletea mişcarilor, dar nu combate tremorul. Deci, nu este un medicament de prima intentie, ci mai degraba se asociaza cu altele. Este important in corectarea sindromului extrapiramidal produs de tratamentul cu neuroleptice. Este bine suportat, dar poate bloca şi receptorii din periferie ® produce glaucom, constipatie (efecte parasimpatolitice).