Fiziopatologia inflamatiei bronsice din astmul bronsic.

Astmul este o boala complexa caracterizata fiziopatologic prin obstructie variabila a fluxului aeric si din punct de vedere anatomopatologic prin anomalii ale epiteliului, laminei propria si submucoasei CA. Simptomele ca wheezing, dispneea si productia de sputa reflecta aceste anomalii fiziopatologice si anatomopatologice si nu pot fi explicate numai prin hiperreactivitatea m.n.b. l2q3qg
Inflamatia CA este componenta cheie a astmului si reprezinta interactiunea complexa dintre celulele inflamatorii si celulele rezidente in CA, aceasta inflamatie complexa a bronhiilor fiind orrchestrata de diferite celule. Astfel, mastocitele, eozinofilele, celulele epiteliale bronsice si limfocitele T4 sunt candidate la functia de “dirijori” ai orchestrei inflamatiei bronsice din astmul bronsic. Limfocitele T4 se detaseaza in aceasta competitie = indivizii cu susceptibilitate genetica pentru atopie si astm plasati in perioada postnatala in mediu specific dezvolta un tip special de inflamatie limfocitara a CA care conduce la astm. Astfel, perioada in utero cuplata cu absenta infectiilor in prima copilarie poate crea mediu biologic prin care limfocitele T naive din perioada neonatala sunt incurajate sa se diferentieze spre subtipul Th2. Aceste limfocite Th2 secreta citokine in CA care pot favoriza aparitia inflamatiei cu eozinofile si mastocite si modificari structurale ale CA tipice pentru astm. Inflamatia bronsica cronica care rezulta prin aceasta cale poate fi exacerbata de episoadele de inflamatie acuta produsa de expuneri la virusuri si alergeni care induce alte cicluri de inflamatie care contribuie la remodelarea bronsica si raspuns anormal al bronhiilor.
Aceasta teorie a originii si evolutiei astmului are suport epidemiologic si experimental, care au validat ca celulele T4 sunt orchestratorul important al inflamatiei bronsice in astm si eozinofilele, mastocitele, bazofilele si limfocitele B sunt celulele efectoare importante. S-a demonstrat ca evenimentele inflamatorii din bronhii sunt dinamice si celulele epiteliale si c.m.n.b.,fibroblastii si celulele cartilaginoase declanseaza sub stimulare mediatori si influienteaza propriile cascade inflamatorii astmatice.

Mecanismele imune in astmul bronsic

S-a demonstrat in ultimii 10 ani ca raspunsul imun in astmul bronsic alergic este cuplat si probabil responsabil de manifestarile clinice ale bolii.
Inflamatia bronsica alergica incepe cu captarea si procesarea aeroalergenelor inhalate de catre celulele prezentatoare de antigen ca celulele dendritice si macrofage. Contextul in care antigenul este procesat si prezentat celulelor T influienteaza in mod critic natura viitoarei inflamatii. In functie de citokinele care actioneaza pe limf T precursor in momentul prezentarii antigenului, pot rezulta clase diferite de celule T efectoare: Th1 si Th2. Sursele acestor citokine care afecteaza diferentierea celulelor T sunt: limfocitele T, celulele prezentatoare de antigen, celulele epiteliale bronsice, eozinofilele, mastocitele, macrofagele si chiar c.m.n.b. si fibroblastii. Tipul citokinelor eliberate in timpul prezentarii antigenului si astfel tipul de celula T efectoare poate fi determinat de catre infectiile concomitente si natura alergenilor cu implicatii importante in astm.
Patternurile secretiei de citokine de catre Th1 si Th2 sunt distincte, astmul fiind asociat numai cu pattern Th2: IL-2,IL -4, IL-5, IL -;6, IL.-9, IL-10, IL-13.
Patternul Th1:citokine IF--, TNF--, limfotoxina, IL-2 contracareaza si atenueaza inflamatia alergica.
Mecanismul probabil prin care celulele Th2 mediaza HRB si alte caracteristici ale astmului ar fi cel in care citokinele Th2 ca IL-4 si IL-5 actioneaza indirect prin celule efectoare ca limfocitele B, mastocitele si eozinofilele. Alta posibilitate ar fi ca IL-4 si IL-13 actioneaza direct pe limfocitele B, mastocite si eozinofile potentand astmul la indivizii susceptibili fara sa fie necesare pentru expresia bolii.

Modificari anatomopatologice si ale secretiilor in astmul bronsic. Modificari epiteliale
• Descuamarea si denudarea epiteliala
• Metaplazie scuamoasa
• Hiperplazia sau hipertrofia celulelor cupuforme insotita de cresterea de aprox 3 ori a cantitatii de mucina depozitata in epiteliul bronsic.

Inflamatia eozinofilica

O caracteristica anatomopatologica a astmului este cresterea numarului eozinofilelor activate in epiteliul si submucoasa bronsica. Gradul eozinofiliei in bronhiile astmaticului este foarte variabil, un subgrup de pacienti au relativ putine eozinofile identificate in tesutul bronsic.

Modificari eubepiteliale

Imediat sub epiteliul bronsic sunt depozitate cantitati mari de colageni tipul III si V, fibronectina si tenascina. Aceste proteine structurale sunt diferite de proteinele membranei bazale tipice = colagen tip IV si laminina; fibroza subepiteliala din astm nu este o ingrosare a adevaratei membrane bazale ci o depozitare a unui strat de colageni interstitiali imediat sub membrana bazala. Sursa acestor proteine structurale este reprezentata de catre miofibroblasti care sunt in numar mult crescut la astmatici.
Cresterea numarului si marimii vaselor sanguine bronsice si acestea au rol important in reglarea calibrului bronsic pentru ca o crestere a volumului vascular poate tumefia mucoasa si ingusta calibrul bronsic. Multi dintre mediatorii din astm pot produce vasodilatatia acestor vase submucoase si se insotesc de hiperpermeabilitate la nivelul venulelor postcapilare cu extravazare de plasma si edem al mucoasei bronsice.
In astm, muschiul bronsic este hipertrofiat si hiperplastic, dar gradul acestor modificari este variabil mai ales in CA periferice. Hiperplazia domina hipertrofiei cu numar al c.m.n.b. crescut de 2-3 ori fata de normal.
In astm exista modificari structurale ale ale cartilajului bronsic cu degenerarea cartilajului si fibroza pericartilaginoasa.

Modificarile mucusului in astmul bronsic

Mucusul bronsic al astmaticilor este anormal calitativ si cantitativ, reflectand interactiuni intre celulele inflamatorii care infiltreaza pertetele bronsic si modificarile anatomopatologice ale celulelor secretorii si vasele de sange din epiteliul si submucoasa bronsica. Aceste modificari conduc la anomalii ale caracteristicilor viscoelastice si reologice ale mucusului si la anomalii ale clearancelui mucociliar.
Compozitia celulara si biochimica a secretiilor bronsice in astm este anormala:
• Numarul eozinofilelor este crescut si raspund de prezenta cristalelor bipiramidale Charcot
- Leyden compuse din lisofosfolipaza eozinofilului
• Concentratia mucinei din secretiile bronsice este mai mare la astmatici decat la normali si raspunde de aparitia spiralelor Curschmann = mucus uscat
• Ciorchini de celule epiteliale bronsice denudate = corpii Creola pot fi gasite in sputa astmaticilor.
• Concentratia albuminei si ADN crescuta in sputa astmaticilor reflectand permeabilitatea bronhovasculara anormala si respectiv, infiltrarea celulara crescuta.
• Secretiile bronsice din astm sunt caracterizate prin cresterea unei varietati de proteine originare din plasma, citokine si chemokine care reflecta inflamatia caracteristica astmului. Acumularea de mucus anormal in CA agraveaza obstructia CA si provoaca tusea si expectoratia; in plus, acumularea de mucus in bronhii contribuie la obstructia bronsica in timpul atacurilor severe si fatale de astm.

Consecintele remodelarii bronsice

Remodelarea bronsica din astm are cel putin 3 consecinte:

1. Ingrosarea moderata a peretilor bronsici cu efect minor pe Raw poate afecta profund ingustarea bronsica produsa de catre scurtarea m.n.b. si contribuie la HRB

2. Ingrosarea peretelui bronsic explica aparitia ireversibilitatii sau a reversibilitatii complete la unii dintre astmatici
3. Hipervascularizatia peretelui bronsic cuplata cu hiperplazia celulelor cupuforme si cu hipertrofia celulelor glandelor submucoase pot amplifica secretia de mucina si scurgerea de proteine plasmatice care raspund de formarea dopurilor de mucus care obstrueaza bronhiile in atacurile severe de astm. Patogenia fibrozei bronsice din astm incrimineaza rolul IL-11 si IL-13 ca si a factorului epidermal de crestere in metaplazia celulelor cupuforme.

Sumar

Inflamatia bronsica este o caracteristica pentru toate formele de astm. Ipoteza prevalenta este aceea potrivit careia limfocitele T CD4+ de tip Th2 orchestreaza raspunsul inflamator din astm. Inflamatia cronica cu Th2 poate conduce la remodelarea bronsica, dar legatura dintre inflamatia celulara si structura anormala a bronhiilor nu este ferm stabilita.

Modificarile functiei pulmonare in astmul bronsic Inflamatia din astm, care produce anomaliile patologice din bronhii, conduce la: - ingustarea calibrului bronsic,
- cresterea rezistentei la fluxul aeric si
- obstructie bronsica.
- Contractia muschiului neted bronsic, care este anomaliei reversibila, contribuie si mai mult la ingustarea cailor aeriene si la obstructia bronsica.

Astmul se caracterizeaza prin obstructie reversibila si in perioadele asimptomatice obstructia bronsica poate sa nu fie demonstrata, dar in timpul perioadei simptomatice, sunt prezente modificari semnificative ale spirometriei, volumelor pulmonare si schimbului gazelor. In astmul cronic sever, Raw este crescuta si ratele fluxului expirator maxim sunt reduse in timp ce volumele pulmonare, in special CRF si VR, pot fi crescute. In astmul de severitate mai mica, volumele pulmonare sunt normale.
In exacerbarea acuta a astmului, exista un model obstructiv tipic la testarea functionala pulmonara. Obstructia bronsica conduce la reduceri ale VEMS si FO. CVF poate fi normala sau mica, de obicei depinzand de severitatea astmului si de air trapping. Bolnavii care au o faza expiratorie prelungita pe curbele expiratorii flux-volum au raport expir/inspir crescut. Portiunea expiratorie a curbei flux-volum este curbilineara si este probabil produsa de inchiderea progresiva a mai multor cai aeriene in timpul expiratiei.
Obstructia acuta a cailor aeriene din astm tinde sa produca hiperinflatie. Modelul volumelor pulmonare anormale este de obicei caracterizat prin cresteri mari ale VR si ale CRF cu crestere modesta a CPT.
Mecanismul precis care conduce la hiperinflatie este necunoscut complet. Cresterea CRF poate avea mai multe cauze:
1. Inchiderea progresiva a cailor aeriene periferice care duce la reducerea contributiei lor la reculul elastic. Echilibrul dintre reculul elastic al toracelui si cel al plamanilor apare la volum mai mare. Acesta se manifesta ca deplasarea in curba volum-presiune in sus si la stanga care conduce la CRF crescuta.
2. Cresterea activitatii tonice a muschilor respiratori, care sunt activi in timpul perioadei expiratorii, producand forta retractila radiala mai mare pe peretii cailor aeriene si cresterea marimii lumenului cailor aeriene.
3. Hiperinflatia dinamica care este incapacitatea pacientului cu boala obstructiva de a expira complet prezenta respiratie inaintea aparitiei urmatoarei inspiratii. Aceasta conduce la “breath stacking” si hiperinflatie progresiva pana este atins echilibrul intre cantitatea de aer inhalat si aerul expirat.

Obstructia bronsica in astm produce hiperinflatie pentru a creste marimea cailor aeriene si invingerea Raw crescute. Hiperinflatia reduce Raw, dar cu costul cresterii W elastic ncesar. Hiperinflatia deplaseaza curba presiune-volum in sus, la care plamanul este mai putin compliant. Astfel, este necesara mai multa munca (W) pentru pacient pentru a respira la volum pulmonar mai mare. Daca aceasta conditie este prelungita si severa, poate rezulta insuficienta respiratorie si pacientul poate necesita ventilatie mecanica.

Efectele obstructie bronsice pe functia cardiaca
Obstructia bronsica, care conduce la cresterea presiunii intratoracice, are efecte pe presarcina si postsarcina cardiaca. Presiunea inspiratorie negativa mai mare din torace este transmisa cordului, producand reduceri proportionale ale presiunilor intracardiace si cresterea postsarcinii ventriculare. La urmatoarea bataie cardiaca, ventriculii pot sa nu dezvolte suficienta forta pentru mentinerea TA si apare pulsul paradoxal (scadere tranzitorie a presiunii sangelui in timpul expiratiei si inspiratiei), care este in mare proportional cu severitatea obstructiei cailor aeriene. Severitatea pulsului paradoxal este afectata de capacitatea de generare a fortei de catre muschii respiratori si care poate conduce la un puls paradoxal mic la un pacient obosit.

Anomaliile schimbului gazos

Anomaliile schimb gazos in astmul acut pot evidentia hipoxemie cu hipocapnie sau hipercapnie. Cel mai frecvent se observa hipoxemie cu hipocapnie si alcaloza respiratorie. Hipoxemia este in mare proportionala cu severitatea obstructiei bronsice asa cum se reflecta din VEMS. Mecanismul predominent prin care apare hipoxemia este dezechilibrul dintre ventilatie si perfuzie cu grade mici si variabile de sunt, care pot fi corectate prin suplimentari mici cu oxigen. In astm, caile aeriene nu sunt omogen obstruate, ceea ce conduce la proasta ventilatie in unele alveole si perfuzia sanguina este modificata de catre hiperinflatie si vasoconstrictia hipoxica, rezultand sange care are SaO2 mica. Caile aeriene colabate asociate cu dopuri de mucus pot produce sunt semnificativ si necesita concentratii mai mari ale oxigenului. O crestere a PaCO2 poate rezulta din fatigabilitatea muschilor respiratori si dezechilibru sever V/Q. PaCO2 nu se coreleaza cu severitatea obstructie bronsice, in special cand VEMS este mai mic de 20% din valoarea prezisa

MANIFESTARILE RADIOLOGICE ALE ASTMULUI BRONSIC

Astm acut sever:
- hiperinflatia si air trapping
- atelectazia, pneumotorax si/sau pneumomediastin proeminarea trunchiului arterei pulmonare si a ramurilor ei hilare cu atenuare rapida in campurile mijlocii poate indica hipertensiune pulmonara hipoxica tranzitorie secundara hipoxiei
- “oligemia subpleurala” care consta din paucitatea vaselor la
2-4 cm de conturul extern al plamanilor apare la aprox 1/3 din pacienti; este evidenta in special cand apare dilatarea art pulmonare si a ramurilor ei hilare si mediopulmonare, fiind reversibila sub tratament. Patogeneza: plugging mucos bronsiolar si spasm rezultat din hipoventilatia si vasoconstrictia hipoxica.

Anamneza :
1. Se determina frecventa simptomelor (triada simptomatica=W+D+T):
• Wheezing 35% din pacienti au wheezing persistent
• dispnee cu si fara effort I30%
• apasarea retrosternala,
• tusea din punct de vedere cantitativ si calitativ I24%
2. Se determina severitatea indicatorilor:
• episoadele de wheezing pe timpul zilei
• numarul de treziri nocturne din cauza dispneei/tusei
• simptomele matinale fata de cele de seara
• zilele absente de la scoala, servici/an
• vizitele la CG sau spitalizari.
3. Se determina atopia (sugerata de: urticaria, eczema, rinita alergica):
• istoric familial si personal de boala atopica
• varsta la care a debutat astmul,
• frecventa si severitatea atacurilor
• momentul, anotimpul si locul unde apar atacuri (pot lipsi in astm profesional)
• daca sunt cunoscuti triggerii si corelatiile cu testele cutanate,
• tratamentul anterior si eficacitatea lui,
4. Se determina reactiile medicamentoase si in special la AINS, sulfiti si beta-blocante,
5. Se determina bronhoconstrictia la expuneri naturale ca frig, effort, iritante chimice, ras si tuse, la provocarea din laborator = methacholina.
6. Se determina zilele din saptamana si asocierea cu profesia

Spirometria: determina VEMS, CVF; costul I40$/examinare; aparatul costa 2000$, proba dureaza I20 minute.
VEMS este variabila cea mai importanta, scade direct proportional cu agravarea obstructiei bronsice, creste daca tratamentul a avut succes. VEMS este utilizat pentru determinarea gradului obstructiei si pentru comparari seriate daca pacientul este urmarit.
Gradul obstructiei in functie de procentul VEMS din valoarea prezisa/teoretica:
• >80% = obstructie de granita
• 60-80% = obstructie usoara
• 40-60% = obstructie moderata
• <40% = obstructie severa
Testul bronhodilatator cu salbutamol = cresterea VEMS cu 12% si cu >0,200 L/sec reprezinta raspuns bronhodilatator acut. Absenta raspuns bronhodilatator acut nu contraindica o cura de 6-8 saptamani de bronhodilatator si/sau CS dupa care se reevalueaza starea clinica si modificarea VEMS.
Teste de bronhoprovocare daca functia pulmonara este normala; methacholina, efortul, hiperventilatie in mediu rece si uscat, histamina. Indicatii: evaluarea simptomelor atipice ca tusea.

Severitatea astmului
Categoria simptome simpt nocturne functie pulmonara

Usor intermitent: <2/sapt, durata scurta <2/luna VEMS/PEFR>80%

Usor persistent: >2/sapt,<zilnic, limiteaza >2/luna VEMS/PEFR >80% Activitatea

Moderat persistent: zilnic;medicamentele >/sapt VEMS/PEFR=60-80% Zilnic necesare;crize>

2/sapt, pot fi severe, dureaza zile

Sever persistent: continui;activitatea frecvente in fiecare VEMS/PEFR<60% fizica limitata.exacerbari noapte frecvente

Diagnosticul diferential:
• embolia pulmonara,
• insuficienta cardiaca = astmul cardiac,
• corpii straini,
• tumori ale cailor aeriene centrale,
• aspiratia si refluxul gastro-esofagian.
• sindromul carcinoid,
• laringotraheomalacia,
• sindromul Loeffler,
• bronsiectazia,
• eozinofilia tropicala,
• sindromul de hiperventilatie,
• edemul laringian,
• disfunctia corzilor vocale,
• obstructuia traheala sau laringiana,
• deficitul alfa1-antitriopsina,
• sindromul Kartagener,
• displazia bronhopulmonara,
• bronsiolita,
• bronsita cronica,
• emfizemul pulmonar

Tratamentul
• astm usor intermitent:
• fara medicatie cotroler; poate fi tratata alergia.
• beta-agonist la nevoie ca medicatie simptomatica
• usor persistent:
• CS inhalator in doze mici sau anti-LT/cromolin/nedocromil; tratamentul alergiei;
• beta -agonist la nevoie ca medicatie simptomatica
• moderat persistent:
• CS inhalator in doze moderate+anti-LT, cromolyn,nedocromyl; tratamentul alergiei;
• medicatie simptomatica: beta-agonist cu actiune luinga+/-teofilina; ipratropium daca exista secretie mucoasa abundenta.
• sever persistent:
• CS inhalator in doze mari+anti-LT; tratamentul alergiei.
• medicatie simptomatica: beta - agonist cu actiune lunga+beta-agonist cu actiune scurta; ipratropium poate fi folosit daca tusea si expectoratia sunt o problema.

Medicatia antiastmatica

BRONHODILATATOARE

a. CU ACTIUNE DE SCURTA DURATA SALBUTAMOL
- solutie pt nebulizare 5mg/ml;
- 0,5 ml diluati in 2-3 ml solutie salina x 4/zi
- MDI 100-g/puff +/- spacer 1-2 puff x 3-4/zi
- DPI(DISKHALER) 200 - 400-g; 1-2 inhalari de 3-4 ori/zi
- DPI (EASYHALER) 100 - 200-g/doza;1-2 inhalari pana la maxim 1600 -g/zi
- Tablete "slow-release" 8mg; 1-2 cp/zi.

TERBUTALINA
- Solutie pentru aerosoli 10mg/ml;0,5ml diluati in 2-3ml solutie salina
- MDI 250-g/puff=/- spacer; 1-2 puff x 4/zi
- DPI(TURBOHALER) 500-g/doza; 250-g/doza;
1 inhalare de 4 ori/zi

FENOTEROL MDI:
- 100 -g/puff 1-2puff x 4/zi;
- 200 -g/puff (indicat ocazional)

b. CU ACTIUNE PRELUNGITA SALMETEROL
- MDI 25 -g/puff; 1-2 puff x 2/zi
- DPI(DISKHALER) 50-g/puff;1-2puff x 2/zi
FORMOTEROL
- DPI 12 -g/cps; 1-2 cps z 2/zi
- DPI (TURBOHALER) 6-12-g x 2/zi
ALTI -2AGONISTI -;
- PIRBUTEROL,
- REPROTEROL
- ORCIPRENALINA
- RIMITEROL

ANTICOLINERGICE

IPRATROPIUM BROMIDE (Atrovent) eficienta bronhodilatatoare mai mica decat -2-agonistii in tratamentul de rutina al astmului.
- solutie aerosoli 250 -g/ml; 0,25 -; 1 ml x 3-4ori/zi
- MDI 20/40 -g/puff; 1 - 2 puff x 3 -; 4 /zi
- DPI cps 40 -g; 1 -; 2 cps x 3 -; 4 /zi

OXITROPIUM BROMIDE
- MDI 100 -g /puff; 2 puff x 3/zi COMBINATII DE DROGURI BRONHODILATATOARE COMBIVENT
MDI = ipratropium bromide 20 -g
+ salbutamol 100-g ; 2 puff x 4/zi aerosoli 500-g + 2,5 mg in 2,5 ml;3-4ori/zi

DUOVENT
- MDI = ipratropium bromide 20 -g
+ fenoterol 100 -g; 1- 2 puff x 3- 4/zi
- aerosoli 500 -g + 1,25 mg in 4 ml; 3-4 ori/zi.

CORTICOSTEROIZI INHALATORI
- DOZE MICI < 800 -g la adulti(400-g la copii)
- DOZE MARI 800 -; 2000 -g adulti(400-1000-g copii)
- DOZELE ELIBERATE IN PLAMANI DEPIND DE PROCEDEELE FOLOSITE
- DOZA ZILNICA ESTE DETERMINATA DE SEVERITATEA ASTMULUI; SE FOLOSESC DOZELE CELE MAI MICI NECESARE PENTRU MENTINEREA CONTROLULUI
- SE PREFERA ADMINISTRAREA IN 2 PRIZE.
1. BECLOMETHASONE DIPROPIONAT
- MDI 50, 100, 200 si 250-g/puff
- DPI 100, 200, 400 -g/doza
- EASYHALER 200-g/doza
2. BUDESONIDE
- MDI 50, 200 -g/puff
- TURBOHALER 100, 200, 400 -g/inhalatie
- NEBULIZATOR 250 -g/ml; 500 -g/ml
3. FLUTICASONE PROPIONAT (de 2 ori mai potent decat budesonide sau beclomethasone)
MDI 25, 50, 125, 250 -g/puff
DPI 50, 100, 250, 500 -g/doza
CORTICOIZI CU ADMINISTRARE PARENTERALA
- SE FOLOSESTE DOZA CEA MAI MICA POSIBILA PENTRU CONTROLUL ADECVAT AL ASTMULUI;
ADULTI -; O SINGURA DOZA DIMINEATA
- PREDNISOLONE cp 1 si 5 mg
- DEFLAZACORT cp 6 mg
- TRIAMCINOLONE ACETONIDE 40mg/ml;I-m 1-2 ml.

METILXANTINE "SLOW-RELEASE
MAJORITATEA PREPARATELOR SE ADMINISTREAZA IN SCOP PROFILACTIC. ADULTI 4mg/Kg x 2 /zi; determina nivele serice de 5-10 mg/l