Esseul terapeutic este o tehnica de cercetare clinica menita sa aprecieze efectul sau gradul de tolerare a unei terapii intr-un cadru metodologic extrem de restrictiv. p9n15nq
Evaluarea eficientei se realizeaza prin compararea evolutiei unui grup de pacienti care primeste tratamentul vizat, cu un grup de “martori” care primeste placebo (agent inert, nediferentiabil organoleptic de preparatul activ) sau un tratament de referinta.
Comparabilitatea grupelor este asigurata de la inceputul studiului prin metoda randomizarii (tragerii la sorti) iar mentinerea comparabilitatii prin metoda orb (mentinerea investigatorului/subiectilor investigati in starea de necunoastere a modului de alocare a expunerii pana la incheierea colectarii datelor).
Se impune o metodologie de inalta calitate din cauza:
Problemelor etice -; experiment pe om (obligatoriu liber consimtit)
Problemelor de cost (financiare, in timp, energie, etc.).
Studiile experimentale pot fi considerate atat terapeutice cat si preventive.
Trialurile terapeutice iau in studiu subiecti cu anumite imbolnaviri pentru a urmari capacitatea unui agent terapeutic sau a unei proceduri de a diminua simptomele, de a preveni recurentele, de a produce vindecarea sau de a scadea riscul de deces prin boala luata
in studiu
Trialul preventiv evalueaza modul in care un agent terapeutic/procedura reduce riscul aparitiei imbolnavirii la cei indemni de boala la momentul initierii studiului. Pot fi luati in studiu indivizi cu risc normal pentru imbolnavire sau cu risc crescut
(exemplu: in conditiile testarii unui vaccin). Spre deosebire de trialul terapeutic care intotdeauna se realizeaza pe subiecti (indivizi), trialurile preventive pot fi conduse pe grupe populationale.

Principiile metodologice ale unui esseu terapeutic (constructie, realizare, analiza).
1. Definirea exacta a scopului unui esseu terapeutic trebuie realizat din cauza problemelor particulare de etica, fezabilitate, cost, pe care le implica un studiu experimental. Scopul poate sa raspunda la una din urmatoarele doua intrebari:
Noul tratament este mai eficient ca produsul de referinta (situatie unilaterala)
Care e mai bun din cele doua tratamente (situatie bilaterala)
2. Definirea grupelor de pacienti
Grupul de referinta sau populatia generala este populatia la care vor fi aplicate rezultatele trialului.
Populatia de experiment (esantionul) este grupul asupra caruia se aplica expunerea propusa de trial.
Selectia esantionului este cruciala pentru obtinerea scopului propus de trial si priveste:
Talia esantionului la inceputul studiului
Asigurarea continuitatii participarii in esantion pentru a furniza rezultate pana la incheierea studiului.
Esantionul odata definit, subiectii trebuie sa fie pe deplin informata
(privind scopul trialului, procedurile studiate, posibilele riscuri/beneficii) pentru a-si da acordul semnat pentru participarea in trial. Aceia care au semnat pentru acord de participare se supun criteriilor de eligibilitate prestabilite.
Criterii de incluziune privind
Boala luata in studiu (forme clinice, criterii de diagnostic)
Bolnavul -;varsta, sex etc.
Criterii de excluziune (trebuie cunoscute exhaustiv pentru a evita ambiguitatile de selectare ale subiectilor participanti si privesc:
Boala -; antecedente privind factorii luati in studiu.
Bolnavii -; nu se vor lua in studiu pacienti cu o mare mobilitate
(exemplu: studenti sau nomazi) pentru un trial cu o lunga durata de desfasurare
Tratamentul -; eventuale contraindicatii pentru tratamentul luat in studiu
Tratamente asociate -; care pot interfera cu efectul tratamentului luat
in studiu
Clauza ambivalentei -; bolnavii trebuie sa poata primi si sa accepte sa primeasca oricare din tratamentele prevazute de studiu.
3. Definirea modalitatilor de comparare a. grupele de subiecti luati in studiu trebuie sa fie comparabili
(asemanatori din toate punctele de vedere: boala, mediu, tratamente asociate), unica deosebire fiind tratamentul luat in studiu. Repartitia in diversele grupe de tratament, se va face numai dupa ce subiectii si-au dat acordul pentru participare si au fost declarati eligibili. Daca aceste deziderate sunt indeplinite, esseul se considera CONTROLAT.
In practica singura modalitate fezabila pentru a crea grupuri comparabile este tragerea la sorti a repartizarii subiectilor intr-un grup sau altul, procedeu denumit in practica de specialitate -; RANDOMIZARE.
Impartirea randomizata inseamna ca fiecare individ are aceeasi sansa de a primi oricare din posibilele tratamente/proceduri, iar probabilitatea ca un individ va primi o anumita repartizare in grupele de studiu este independenta de probabilitatea oricarui alt individ de a primi aceeasi alocare.
Cele mai utilizate metode de randomizare sunt:
Utilizarea unui tabel de numere aleatoare
Lista de randomizare generata de un calculator.
Daca populatia este constituita din subgrupe de subiecti omogeni
(straturi) tragerea la sorti poate fi facuta prin STRATIFICARE (se constituie liste distincte de tragere la sorti pentru fiecare strat). O tragere la sorti stratificata permite echilibrarea celor doua grupe urmarite in studiu, in cadrul fiecarui strat augmentand astfel puterea testelor statistice care se vor aplica. Randomizarea stratificata isi dovedeste utilitatea mai ales in cazul studiilor de dimensiuni limitate, in esantioane mari comparabilitatea fiind
intotdeauna asigurata prin distributia egala atat a factorilor cunoscuti cat si a celor necunoscuti (eventualii factori de confuzie).
Momentul tragerii de sorti pentru un subiect dat trebuie sa aiba loc cat mai tarziu cu putinta, adica chiar inainte de aplicarea tratamentului, dupa ce s-a verificat ca subiectul corespunde tuturor criteriilor de incluziune si dupa ce a fost declarat eligibil. Daca exista o intarziere de la momentul tragerii la sorti pana la aplicarea tratamentului, ar putea sa survina evenimente de compromitere a trialului (exemplu: decesul subiectului) ceea ce ar putea dezechilibra grupurile si compromite astfel comparabilitatea lor.
Orice alt mod de comparate a trialului clinic trebuie considerat inacceptabil pentru ca poate creste riscul erorilor sistematice. Astfel, in cazul compararii istorice, un grup spitalizat si tratat cu un anumit agent terapeutic este comparat cu un grup de dimensiuni si structura identica, internat in acelasi spital dar tratat intr-o epoca anterioara cu o alta procedura terapeutica. Erorile pot sa rezulte din diferente de obiceiuri de viata, alimentatie a pacientilor spitalizati, din modificari in metodologia de diagnostic si explorare in timp. Nici compararea grupelor din centre/orase diferite nu este mai indemna de erori sistematice: pot surveni diferente de clima, temperatura, componenta minerala a solului, a apei potabile, poluare etc. b. Definirea tratamentului administrat:
Grupul tratat va primi procedura studiata
Grupul martor poate fi:
Fara tratament
Tratat cu placebo
Tratat cu un tratament de referinta al carui eficacitate a fost dovedita.
Trebuie precizate posologia generala si ajustata pentru caracteristicile subiectilor (greutate, suprafata corporala). Se prestabileste posologia si in functie de stadiile de evolutie ale bolii. Se precizeaza de asemenea frecventa administrarii, durata totala de administrare, caile si formele de administrare.
Daca compararea se face cu un tratament de referinta, evident ca acesta se va administra in dozele sale optime de eficienta.
Lista medicamentelor autorizate si circumstantele lor de administrare trebuie prevazute inaintea inceperii esseului urmand ca prescriptia lor sa fie identica in ambele grupe. c. Mentinerea calitatii rezultatelor (eliminarea erorilor sistematice datorate subiectivismului experimentatorului sau subiectilor luati in studiu) se realizeaza prin metoda orb, aplicata participantilor si/sau investigatorilor.
In metoda orb, pacientul nu este incunostintat carui grup apartine. In metoda dublu orb, nici pacientul nici investigatorul nu cunoaste repartitia pe grupe a subiectilor. Evident ca un asemenea studiu este mult mai complex si mai dificil de condus. Trebuie de asemenea prevazute proceduri de “desorbire” imediate in cazul in care eventual se observa la subiecti efecte secundare alarmante.
Este dificil sau uneori imposibil sa se conceapa un trial dublu orb, atunci cand procedeul terapeutic priveste modificari substantiale in stilul de viata (exercitii fizice, dieta, fumat) sau proceduri chirurgicale. In aceste cazuri se recurge la constructii simplu orb sau trialuri deschise, in care atat subiectul din grupul de studiu cat si investigatorul cunoaste modul de atribuire a terapiei pe grupe. Pentru cele doua cazuri din urma trebuie luate masuri speciale pentru eliminarea potentialelor erori sistematice de observare.
Mentinerea compliantei pacientilor prin selectarea celor interesati si aplicarea mijloacelor de monitorizare a compliante (fise de declarare individuala, dozare de principii active sau metaboliti in produsele biologice ale subiectilor luati in studiu) este a doua masura de protejare a calitatii rezultatelor. d. Definirea planului general de comparare
Esseul cu grupe paralele este cea mai frecventa modalitate de abordare.
Pacientii sunt repartizati prin tragere la sorti in doua (sau mai multe) grupe, fiecarei grupe administrandui-se o singura schema terapeutica de-a lungul intregii cercetari.
Avantaje: este cea mai simpla modalitate de realizare a unui esseu si se preteaza la cea mai simpla modalitate de prelucrare statistica.
Inconveniente: variabilitatea rezultatelor obtinute (interindividuale) necesita un mare numar de subiecti in grupele de studiu.
Esseul cross-over -; atribuie fiecarui pacient luat in studiu ambele scheme terapeutice prestabilite pentru comparare. Subiectul este propriul sau martor. Tragerea la sorti decide ordinea administrarii tratamentelor.
Avantaje: - prin compararea intraindividuala se castiga in puterea testelor aplicate (variabilitatea de raspuns al unui subiect la doua tratamente diferite este mai mica decat variabilitatea de raspuns a doi subiecti diferiti.
Inconveniente:
Necesita o patologie stabila in timp
Necesita criterii de evaluare stabile pentru a evita subiectivismul
Necesita criterii de evaluare a rezultatelor independent de rezultatul obtinut prin tratamentul precedent (un tratament ineficace poate duce la majorarea aprecierii rezultatului celui de al doilea tratament)
Necesita administrarea terapiei de scurta durata cu o perioada intermediara de wash out (spalare) intre cele doua tratamente pentru ca efectul rezidual al primului tratament sa nu se suprapuna peste cel de-al doilea tratament (subintelegand si efectul psihologic)
Esseul secvential se utilizeaza in situatia in care recrutarea pacientilor este dificila, dar exista un criteriu de evaluare rapid disponibil.
Evaluarea se face pe masura obtinerii rezultatelor de la fiecare pereche de subiecti luati in studiu. Esseul este intrerupt imediat ce se poate pune
in evidenta o diferenta semnificativa, adica in momentul cand diferenta de eficacitate atinge un nivel prestabilit.
Avantaje: - este usor de mentinut interesul pacientilor (in general nu exista pierduti din vedere); se realizeaza o economie financiara si de timp prin posibilitatea intreruperii esseului la aparitia diferentei intre tratamente.
Inconveniente: nu se poate aplica decat un singur criteriu de evaluare; necesita stabilirea de perechi comparabile (uneori deosebit de dificil de realizat).
4. Definirea criteriilor de evaluare
In mod obligatoriu se alege un criteriu principal care trebuie sa corespunda obiectivului esseului terapeutic. Acesta trebuie sa raspunda exigentelor de masurare (reproductibilitate, sensibilitate, specificitate). De calitatea definirii criteriului principal de evaluare depinde calitatea datelor culese, deci implicit calitatea interpretarii rezultatelor. Pentru a profita de realizarea unui esseu se pot stabili si criterii accesorii, in vederea studierii unor alte evenimente biomedicale.
Efectul masurat se va interpreta in functie de variatia criteriului major.
Oricum, trebuie rezistat tentatiei de a profita de esseu in sensul urmaririi a numeroase criterii care nu raspund problemelor puse in formularea ipotezei si ingreuneaza derularea esseului, adesea in detrimentul criteriului principal. Criteriul/criteriile de evaluare nu se schimba de-a lungul esseului, chiar daca apar modalitati ce par mai disponibile sau mai rapide.
Momentul/momentele masuratorilor trebuie predefinite in protocolul esseului si respectate in mod identic la ambele grupe, chiar daca la una din modalitatile terapeutice frecventa masuratorilor pare nejustificata.
5. Definirea modului de analiza si apreciere a comparatiei
Care va fi tipul de analiza efectuat
Una -; la sfarsitul esseului
Intermediare -; la intervale prestabilite.
Care vor fi testele statistice aplicate
Cum vor fi luati in consideratie eventualii factori prognostici

CONCLUZIE pentru metodologia esseului: esseul ideal (cel mai simplu, mai putin costisitor si mai bogat in rezultate) este esseul controlat, randomizat, dublu orb si cu grupuri paralele.

Protocolul unui esseu terapeutic
Trebuie sa fie detaliat, precizia in elaborarea sa conditionand calitatea studiului care urmeaza a fi intreprins.
Toate caracteristicile esseului trebui consemnate in scris:
1. Introducere: date de baza descriind problema medicala si terapia studiata
2. Scopul: definirea clara a scopului si obiectivelor
3. Metoda: descrierea planului general de comparare
4. Definirea subiectilor (criterii de incluziune si excluziune) cu semnatura de consimtire a pacientului pentru fiecare subiect individual al studiului
5. Calculul taliei esantionului -; detaliile de calcul trebuie sa figureze in protocol
6. Modalitatile de tragere la sorti: cand (dupa indeplinirea criteriilor de eligibilitate si cat mai tarziu cu putinta, chiar inainte de aplicarea terapiei); cum (liste de cifre aleatoare, asistat de calculator); tip
(echilibrat, stratificat)
7. Tratamentele:
Tratamentul studiat: mod de procurare, caracteristici fizico-chimice si farmacologice, mod de prescriptie
Placebo sau tratamentul de referinta: mod de procurare, comparabilitate cu tratamentul studiat (privind calitati fizico-chimice
-; aspect, gust etc.)
Tratamente asociate: lista preparatelor autorizate, circumstante de administrare, lista preparatelor interzise.
8. Bilant initial: lista examinarilor necesare la includerea sau respingerea factorilor prognostici care vor fi studiati in esseu
9. Criterii de evaluare a efectului terapeutic: precizari privind modul de culegere a datelor; criteriul principal; criterii accesorii
10. Modul de supraveghere al derularii esseului: toti subiectii vor fi supravegheati in acelasi mod, la aceleasi intervale pana la incheierea studiului.
Se precizeaza: ritmul si natura examinarilor de control.
A se avea in vedere urmatoarele probleme si conduita in caz de aparitie: efecte secundare nedorite
intreruperea terapiei multi pierduti din vedere.
11. Analiza datelor
Metodologia analizei statistice cuprinde: evaluate rolul hazardului, a erorilor sistematice si a factorilor de confuzie ca explicatii alternative pentru rezultatele inregistrate.
Trebuie precizata atitudinea fata de pierdutii din vedere (a se tine cont de postulatul: odata randomizati -; obligatoriu analizati). Nici un subiect inclus intr-un grup de studiu nu se omite de la analiza; daca nu se gaseste o alta solutie sunt consid erati ca nonraspunzatori la tratament.
12. Criterii de intrerupere a esseului:
Beneficiu clar la o apreciere de etapa a rezultatelor prin inalta semnificatie statistica a testelor, corelat cu contextul clinic
Tratamentul pune in pericol subiectii luati in studiu.
13. Protocolulului i se anexeaza urmatoarele documente:
Lista persoanelor responsabilizate
Calendarul activitatilor
Caiet de observatii cu: datele de identificate a subiectilor; datele de includere in esseu; rezultatele bilanturilor succesive;
Fisa de informare destinata pacientilor
Lista cu semnaturile de consimtamant
Avizul comisiei de etica, continand precizari privind strategia de control a calitatii esseului in decursul derularii in vederea protectiei subiectilor luati in studiu.