q7c24co
Rolurile mediatorilor solubili: atragerea de celule proinflamatorii din sange in focarul inflamator si si activarea lor metabolica. Mediatorii au caracter nespecific si intervin in etape succesive.
In functie de momentul in care apar se impart in:
:Mediatori de linia I: complement, histamina, sistemul activarii de contact (intra in anumiti factori ai coagularii si in sistemul kininelor).
:Mediatori de linia II: factori de activare plachetara, prostaglandine, leucotriene.
:Mediatori de linia III - citokine: interleukine, factori de crestere celulara.
:Mediatori de linia I
In general sunt preformati, activandu-se sub actiunea agentilor etiologici.
:Complemetul
Se activeaza la nivelul focarului inflamator, atat pe cale alterna cat si pe cale comuna. Pe calea alterna este activat prin componenta C3b, care a opsonizat diferite particule (bacterii, virusuri). Pe cale alterna este activat de IgG.
Se formeaza anafilatoxinele C3a si C5a, care au un puternic efect chemotactic, ca si C5bC6C7. Acestea stimuleaza recetori specifici de pe membrana mastocitelor, care elibereaza histamina, care produce local vasodilatatie cu cresterea permeabilitatii capilare. In plus, C1s intervine si in activarea factorului XII al coagularii, care, pe langa initierea coagularii, intervine in activarea prekalicreinei la kalicreina, enzima ce transforma kininogenul in kinina. Bradikinina si histamina produc vasodilatatie si cresc permeabilitatea capalirului. Atit precursorii kininelor cat si kalicreinei se gasesc in plasma.
:Histamina
Se gaseste in granulatiile mastocitelor si bazofilelor, provenind din decarboxilarea histidinei. Degranularea se poate realiza sub actiunea unor agenti specifici sau nespecifici.
Factori specifici sunt:
:Stimularea antigenica a mastocitelor si bazofilelor
:Anaflatoxinele C3a si C5a
:HRF (factorul de eliberare a histaminei): elibereaza mai ales din macrofagele activate dar si din limfocite
:Substanta P: neurotransmitator eliberat din fibrele nervoase colinergice.
Factori nespecifici: mecanici, termici, radiatii.
Histamina eliberata are urmatoarele proprietati:
:Are efect proinflamator (proflogistic): produce vasodilatatie, cu scaderea vitezei locale a sangelui, favorizand aderarea celulelor proinflamatorii la peretele vascular si diapedeza. Histamina este inactivata rapid de enzime (histaminaze), dar efectul ei se mentine pentru ca stimuleaza receptorii H1 si H2. Fibrele nervoase elibereaza substanta P, care produce degranulatia mastocitara, intretinand fenomenul.
:Regleaza diferite fenomene in cadrul procesului inflamator:
OCreste permeabilitatea peretelui vascular, datorita faptului ca, stimuleaza prin receptorii H1 celulele endoteliale, care se contracta partial, largind in acest fel jonctiunile intercelulare. Din vas trec in interstitiu proteine, saruri, crescand presiunea osmotica, cu atragerea apei din vas. Apare edemul infalamator. O data cu apa ajung in focar si factori: fibrinogen (se transforma local intr-o retea de fibrina, importanta pentru delimitarea zonei de inflamatie), kininogen, kalicreina, enzime antiproteolitice. Apa dilueaza bacteriile.
OPrin H1 stimuleaza metabolic neutrofilele, stimuland capacitatea toxica oxigen-dependenta si oxigen-independenta.
OPrin H1 stimuleaza si productia de interleukine.
OPrin H2 stimuleaza eozinofilele si capacitatea toxica oxigen-dependenta. Stimuleaza expresia receptorilor pentru particulele opsonizate cu C3b.
:Produce o inhibitie a fenomenelor inflamatorii, cand se declanseaza in cantitate foarte mare, prin H2. Inhiba la nivelul neutrofilelor capacitatea chemokinetica si citotoxicitatea oxigen-dependenta si oxigen-independenta. Tot prin H2 scade activitatea celulelor NK si activeaza LTS.
:Sistemul activarii de contact
Include factorul XII, XI, prekalicreina si un kininogen cu masa moleculara mare: HHWC.
Factorul XII este format dintr-un singul lant polipeptidic, care spre capatul carboxi-terminal are o bucla, la nivelul careia exista o punte disulfurica. Spre capatul amino-terminal, lantul este puternic incarcat electro-pozitiv, datorita unei secvente particulare de aminoacizi, ceea ce face sa se ataseze usor de structuri incarcate electro-negativ, cum este colagenul din peretele vascualr, expus la lezarea endoteliului. Atasarea factorului XII de colgen il activeaza, dar slab, partial. Activarea puternica se realizeaza prin scindarea lantului polipeptidic, la nivelul buclei disulfurice, de catre C1s. Rezulta un fragment, factorul XIIß. Sindarea in zona din afara buclei e realizata de kalicreina sau plasmina, generand un fragment numit XIIa. Acesta este de 100x mai activ decat XIIß , intervenind activ in declansarea coagularii pe calea intrinseca si in activarea prekalicreinei.

HHWC este format dintr-un singul lant polipeptidic, in forma de bucla. Cele doua capete sunt unite prin una sau doua punti disulfurice. In zona centrala prezinta o secventa de aminoacizi intens electro-pozitiv, cu care se poate atasa usor de soprafete electro-negative. In caz ca exista leziuni endoteliale, kininogenul se fixeaza de colagen si isi expune cele doua situsuri de legare pentru prekalicreina si pentru factorul XI al coagularii. Simultan, de colagen se ataseaza si factorul XII, care activeaza prekalicreina la kalicreina. Aceasta scindeaza factorul XII, rezultand cele doua fragmente.
Fragmentul XIIa scindeaza factorul XI, declansand cascada coagularii, si stimuleaza componenta C1s a complementului, sporind productia de anafilatoxina si histamina.
Kalicreina intervine nu numai in activarea factorului XII, ci si in transformarea kininogenului plasmatic local in kinine. Este dolorigena, stimuland terminatiile nervoase snzitive locale. Creste activitatea C5-convertazei, crescand productia de C5a si C5b.
Formarea locala de fibina are ca scop constituirea unei bariere in care se inclaveaza diferite leucocite. Bariera devine imuno-leucocitara, impidicand extinderea focarului (abces; patologic, bariera nu se formeaza: flegmon).
O serie de factori generati pe parcursul cascadei coagularii (trombina, fibrinopeptidul ß) au efecte chemotactice pentru limfocite si stimuleaza expresia unor selectine pe celulele endoteliale (selectina P) si productia de PGI2, cu efect vasodilatator si antiagragant plachetar.

:Mediatori de linia II
Se mai numesc si autacoizi (autoamplification cell eicosanoides). Cei mai ulti sunt derivati ai acidului eicosatetraenoic.
:PAF (Factorul de Agregare Plachetara)
Are o structura fosfolipidica, fiind produs de celulele endoteliale si fagocitare activate metabolic. Stimuleaza local activarea metabolica a plachetelor, are un important efect chemoatractant si activeaza metabolic celulele atrase (stimuleaza chemokinezia, fagocitoza, activitatea citotoxica oxigen-dependenta).
:Prostaglandine si Leucotriene
Sunt eicosanoizi propriu-zis, sintetizati in foarte multe tipuri de celule in conditii bazale, la un nivel redus. Metabolismul lor nu este unicelular: anumite componente formate in cursul sintezei lor sunt eliberate si preluate de alte celule, care le prelucreaza, generand alte tipuri de eicosanoizi, pe care nici prima, nici a doua celula nu ar putea sa le sintetizeze singura. Sinteza porneste de la acidul arahidonic, care intra in structura fosfolipidelor membranare, fiind eliberat de PLA2.
De la acidul arahidonic pleaca doua cai metabolice:
1.Calea ciclooxigenazei: PGG2 --> PGH2 (=> PGA, PGE, PGF2a)
PGH2 --aprostaciclin-sintatazai--> PGI2
PGH2 --atromboxan-sintatazai--> TXA2 (doar in trombocit).
2.Calea lipooxigenazei: LTA4
LTA4 --> LTB4 : foarte puternic agent chemotactic, mai ales pentru neutrofile. In plus, inhiba formarea de prostaciclina la nivelul celulei endoteliale, incat predomina formarea de tromboxan, ce favorizeaza aparitia de microtrombusuri, pentru a evita o sangerare.
LTA4 --> LTC4 --> LTD4 : produc vasodilatatie si cresterea permeabilitatii
PGF2a are efect vasoconstrictor, iar PGA si PGE sunt vasodilatatoare, crescand permeabilitatea vasului. Au si un slab efect chemoatractant.
:Mediatori de linia III
:Interleukine
Interleukina 1 este eliberata mai ales din limfocitele activate si din macrofagele activate local. Efecte:
:produce si favorizeaza vasodilatatia, atat direct (inhiba contractilitatea miocitelor din peretele vascular) cat si indirect (stimuleaza la nivelul celulei endoteliale productia de PGI2)
:stimuleaza metabolic celulele proinflamatorii atrase
:intervine in fenomenul de aderare reversibila si ireversibila, pentru ca stimuleaza expresia de selectine, integrine, ICAM.
:inhiba expresia pe celulele endoteliale locale a trombomodulinei, care este un receptor ce fixeaza trombina si o inactiveaza.
:stimuleaza productia de specii reactive de oxigen, in celulele fagocitare
:stimuleaza productia de NO in celulele endoteliale
:stimuleaza fibroblastii si reparatia tisulara
:poate produce febra, prin stimularea centrului hipotalamic al termoreglarii

Interleukina 8 este eliberata mai ales de celulele endoteliale active metabolic. Reprezinta un puternic agent chemotactic pentru celulele fagocitare, pe care le si activeaza.

Interleukina 6 este eliberata mai ales de LTH, fibroblasti, celule endoteliale, mai putin de fagocite.
Stimuleaza la nivelul ficatului productia proteinelor de faza acuta. In focarul inflamator exercita roluri antiinflamatorii: fibrinogenul ajuns in focar, formeaza reteaua de fibrina, delimitand focarul. Proteine de faza acuta sunt si a1-antitripsina si a2-macroglobulina. Proteina C reactiva are functie bacteriostatica.
Stimuleaza axul hipotalamo-hipofizo-suprarenale, crescand eliberarea de glucocorticoizi, care ajung in focar prin extravazare locala. Au efect antiinflamator, tin intensitatea inflamatiei sub o anumita limita. Inhiba degranularea mastocitara.
Stimuleaza chemokinezia celulelor fagocitare si indirect favorizeaza vasodilatatia si cresterea permeabilitatii, pentru ca stimuleaza productia de PG.

TNF este eliberat din limfocite si macrofage. Intervine in stimularea secretiei de interleukine, integrine, ICAM, stimuleaza citotoxicitatea oxigen-dependenta, intervine in stimularea fibroblastilor si cicatricizare.
:Factorii de crestere celulara
Sunt eliberati local in cantitati mai mari decat in mod obisnuit, o data cu activarea diferitelor tipuri de celule.
Celulele endoteliale elibereaza TGF ß, care intervine in stimularea proliferarii fibroblastilor si celulelor musculare netede vasculare. Poate fi eliberat si de macrofage.
VEGF stimuleaza celulele endoteliale vecine, nealterate, care prolifereaza, cu angiogeneza.
PDGF actioneaza similar cu TGF.
FGF secretat de macrofage, stimuleaza fibroblastii, cu cicatricizare.
EGF produce proliferarea celulelor epiteliale.