n9y12yj
Obiectivul principal al unui astfel de studiu este demonstrarea importantei unui factor in etiologia unei imbolnaviri. Un asemenea studiu trebuie sa parcurga 3 stadii:
1. Punerea in evidenta a unei legaturi semnificative intre factorul prognostic si maladie, utilizand teste statistice adecvate
2. Eliminarea erorilor sistematice susceptibile sa interfereze, sa explice sau sa falsifice aceste legaturi
3. Cuantificarea acestor legaturi.
Metodologic studiile din acest domeniu sunt intotdeauna analitice
(compara grupuri de subiecti cu si fara factorul prognostic prezent).
Modalitatile de urmarire a subiectilor este prin observare (fara interventia cercetatorului in derularea studiului).
Oricare din cele 3 tipuri de culegere a datelor poate fi utilizat intr-un astfel de studiu (esantion reprezentativ, caz martor sau expus -; nonexpus), alegerea realizandu-se in functie de obiectivele propuse, accesul la date si prevalenta bolii.

Criteriile de calitate ale unui astfel de studiu sunt:
Ipoteze clar formulate
Variabilele sa corespunda ipotezelor propuse
Variabile bine definite prin criterii de incluziune si excluziune clar explicitate
Reprezentativitatea esantionului fata de populatia tinta
Comparabilitatea si reproductibilitatea studiului
Controlul erorilor sistematice.

Principalele neajunsuri sunt:
Multe din studiile de acest gen sunt concepute dupa un sistem de culegere a datelor retrospectiv (datele sunt luate din documente medicale, uneori cu numeroase lipsuri)
Uneori nu au obiective precise sau variabilele nu sunt exact definite
Aplicand testul Hi2, anumite valori tind sa sugereze o asociatie a factorului de risc cu imbolnavirea, dar interpretarea trebuie facuta in context clinic.

B+ B- ne+
ne-
FR+


FR-
P1 P2
P3 P4 nB+ nB- N
Figura 9. Model de tabel de contingenta pentru studii de punere in evidenta a unor factori de risc si prognostici. (Glosar de abrevieri
in textul de mai jos)
Cuantificarea asociatiei poate fi apreciata prin indici calculabili din tabelul de contingenta 2x2.
Teoretic in populatia generala, repartitia subiectilor in functie de expunerea la factorul prognostic si imbolnavire se prezinta dupa cum urmeaza:
Datele di Figura 9 reprezinta:
FR+ = factor de risc prezent;
FR- = factor de risc absent; p = proportia subiectilor dintr-o anumita categorie, respectiv: p1 = bolnavi cu factorul de risc prezent; p2 = indemni de boala cu factorul de risc prezent; p3 = bolnavi fara factorul de risc; p4 = indemni de boala, fara factorul de risc.
Din tabelul de contingenta se calculeaza indicatorii de risc individual:
Riscul individual al celor expusi (RIE) = probabilitatea ca un subiect sa fie bolnav daca este expus factorului de risc

RIE = p (B+|FR+) si exprima proportia de bolnavi din subiectii expusi factorului de risc.

RIE= p1/(p1+p2).

Riscul individual al celor neexpusi (RIN) = probabilitatea ca un subiect sa fie bolnav fara sa fie expus factorului de risc

RIN= p(B+|FR-) si exprima proportia de bolnavi din totalul subiectilor neexpusi factorului de risc.

RIN = p3/(p3+p4).

Din acesti doi indici se pot calcula indicatorii pentru cuantificarea relatiei boala - factor de risc. a. Excesul de risc (RA ) numit si riscul atribuabil, -; masoara specificitatea legaturii intre factorul prognostic si imbolnavire:

RA = RIE -; RIN sau

RA= p(B+|FR+) -; p (B+|FR-). respectiv partea din riscul absolut care este imputabil expunerii la factorul de risc studiat. b. Riscul relativ (RR) masoara forta asocierii:

RR = RIE/RIN sau

RR= p (B+|FR+)/ p (B+|FR-). respectiv subiectul expus la factorul studiat are de x ori mai multe “sanse” de a face boala definita prin criteriul principal de evaluare fata de subiectul neexpus. Pentru clinician RR arata beneficiul bolnavului daca se inlatura factorul de risc. c. Fractia etiologica a riscului la expusi (FREE) masoara de asemenea specificitatea legaturii:

FREE = (RIE -; RIN) x 100/RIE

Oricat de exacte ar fi aceste determinari, in cadrul unui studiu analitic observational, ele nu pot decat sa alimenteze un fascicol de argumente de prezuntii pentru relatia “cauza -; efect” intre factorul prognostic si imbolnavire. Numai studiile experimentele corect conduce pot confirma si argumenta o relatie cauzala.
Argumentele care permit sa se presupuna ca ar exista o relatie de la cauza la efect in studiile analitice de punere in evidenta a factorilor prognostici poarta denumirea de fascicol de argumente de prezumtie.

Fascicol de argumente de prezumtie

1. Secventa temporala - cauza precede efectul (factorul prognostic trebuie sa preceada aparitia imbolnavirii)
2. Forta asocierii = risc relativ inalt
3. Specificitatea asocierii -; maladia decurge specific din factorul prognostic (cuantificat prin riscul atribuabil si fractiunea etiologica a riscului la expusi).
4. Gradientul -; relatia doza - efect
5. Constanta asocierii -; in diferite grupuri, in diferite regiuni geografice
6. Plauzibilitatea biologica
7. Coerenta cu stadiul cunostintelor in domeniu la momentul dat
8. Probe experimentale (de laborator) care au precedat studiul
9. Paralelismul distributiei factorului de risc si a imbolnavirii.
In cele ce urmeaza se vor prezenta situatiile particulare/specifice ale unui studiu de urmarire a unor factori prognostici in functie de culegerea datelor.

Cercetarea factorilor prognostici prin culegere de date tip esantion reprezentativ
Acest tip de culegere a datelor utilizata cel mai adesea prin analiza transversala, permite evaluarea in acelasi timp a factorilor prognostici studiati si a criteriilor de evaluare prestabilite printr-o fotografie instantanee a situatiei clinice.
Daca cercetarea factorului prognostic este retrospectiva, apar inconveniente datorate erorilor sistematice de declarare (de cele mai multe ori prin uitare) greu de controlat si cuantificat.
Alegerea acestei metodologii de culegere in cazul unei patologii rare, poate pune probleme de esantionaj (in esantionul extras aleator din populatia generala s-ar putea sa nu fie reprezentata patologia studiata).

B+ B- a b ne+
ne-
FR+


FR- c d nB+ nB- N
Figura 10. Model de tabel de contingenta pentru studii de punere in evidenta a unor factori de risc si prognostici. (Glosar de abrevieri
in textul de mai jos)

Abordarea de acest tip permite calculul prevalentei p(M+) reprezentand numarul de imbolnaviri din populatia generala respectiv: p(M+) = a+b/N.

Extrapolarea rezultatelor la populatia generala se face in cadrul unui interval de incredere. Se pot calcula de asemenea: factorii de risc individuali pentru cei expusi si nonexpusi (RIE si RIN), riscul relativ (RR), riscul atribuabil (RA) si fractiunea etiologica de risc la expusi (FREE).
Interpretarea RR (fiind o rata) se etaloneaza la unitate (1):
RR=1, inseamna: nu exista factor de risc (factorul presupus nu poate fi incriminat in etiologia bolii luate in studiu).
RR>1, inseamna: factorul studiat reprezinta un risc pentru boala.
RR<1 inseamna: factorul studiat este protector.

Cercetarea factorilor prognostici prin culegerea datelor de tip expus -; nonexpus
Un asemenea studiu este intotdeauna comparativ. Compararea se face asupra aparitiei sau nu a unei patologii in functie de expunere. Expunerea trebuie inteleasa ca prezenta oricarui factor studiat (expunere la un toxic, la un factor de risc, apartenenta la un grup HLA sau la un tip comportamental
-; A sau B -; dar si la un grup cu anumita terapie).
Culegerea poate fi:
Prospectiva - in acest caz studiul fiind de lunga durata si costisitor dar bogat in date si rezultate. Aceasta situatie necesita o atentie speciala privind pierdutii din vedere. Culegerea datelor se face pe masura derularii evenimentelor. Nu permite studiul patologiei rare
(ar necesita cohorte uriase pentru a observa un numar redus de subiecti dezvoltand patologia de interes); permit insa analiza efectelor unei expuneri rare.
Retrospectiva (istorica) cu un risc de erori sistematice mult mai mare
(de esantionare, de culegere, de declarare etc.). In aceste situatii experimentatorul “se intoarce in timp” si se pozitioneaza la inceputul expunerii luate in studiu.
Aceasta metodologie permite estimarea prevalentei p (M+). Grupele de studiu expus si nonexpus fiind stabilite la inceputul studiului de catre cercetator (egale sau inegale), nu este cunoscuta talia populatiei generale.
Postulatul de baza este ca intreaga populatie studiata (cohorta) sa fie indemna de boala la inceputul cercetarii.

B+ B- a b n1=a+b
n2=c+d
FR+


FR- c d

Figura 11. Model de tabel de contingenta pentru studii de punere in evidenta a unor factori de risc si prognostici prin culegerea datelor de tip expus nonexpus. (Glosar de abrevieri in textul pentru
Figura 5)

Ca si in cazul alcatuirii grupelor de studiu prin esantion reprezentativ si
in acest tip de culegere pot fi calculate RIE, RIN, RR, RA si FREE.
Acest tip de esantionare permite cu ceva mai mare usurinta urmarirea anumitor manifestari patologice in raport cu expunerea studiata (un exemplu arhicunoscut este cohorta FRAMINGHAM urmarita timp de peste
30 de ani). Trebuie facute insa cele mai riguroase demersuri pentru studiul tuturor argumentelor in favoarea relatiilor cauzale (a se vedea tabelul fascicolului argumentelor de prezumtie).
In situatia in care se studiaza prin aceasta metodologie (observationala si analitica) efectul unui tratament ( de obicei studiu prealabil unui esseu terapeutic tocmai pentru a justifica demararea esseului), rezultatul exprimat
in RR se explica prin: subiectii tratati au de x ori mai multe sanse de a se vindeca de boala definita de criteriul principal de evaluare fata de subiectii netratati.

Cercetarea factorilor prognostici prin culegerea datelor de tip caz martor
Studiul urmareste in mod analitic (comparativ) doua grupe predefinite:
Subiectii purtatori ai bolii predefinite de criteriul principal de evaluare
Subiectii indemni de boala
Comparabilitatea celor doua grupuri trebuie sa fie cat mai mare exceptand caracterul bolnav/indemn de boala. Compararea este intotdeauna retrospectiva intre pacientii bolnavi (cazuri) si un grup de subiecti indemni de boala dar de altfel intru totul comparabili cu primul grup (martori).
Se cauta in cele doua grupuri proportia de subiecti expusi si nonexpusi la factorul prognostic inainte de aparitia bolii.
Avantajele unei asemenea abordari sunt:
Cost rezonabil
Durata relativ scurta a studiului (in comparatie cu abordarile prospective)
Se pot analiza patologii rare sau cu latenta prelungita
Se pot studia concomitent multipli factori prognostici.
Limitele rezida in:
Imposibilitatea calculului incidentei patologiei in populatie (numarul subiectilor grupelor caz si martor -; egal sau inegal -; a fost fixat arbitrar, in functie de puterea testului statistic ce urmeaza a se aplica pentru calcule
Imposibilitatea calcularii frecventei factorului de expunere
Dificultatea culegerii tuturor datelor privind evenimente din trecut
(erori sistematice de culegere si declarare, dependente de memoria subiectilor interogati)
Dificultati in controlul tuturor factorilor care ar putea genera diferente intre bolnavi si martori (erori sistematice de esantionare)
B+ B- a b

FR+


FR- c d n1=a=c n2=b+d total bolnavi total indemni de boala

Figura 12. Model de tabel de contingenta pentru studii de punere in evidenta a unor factori de risc si prognostici prin esantionare de tip expus nonexpus. (Glosar de abrevieri in textul pentru Figura 5)

Dupa cum rezulta din cele de mai sus, erorile sistematice pot fi multiple,
in consecinta in acest tip de studiu identificarea si controlul lor trebuie sa reprezinte una din prioritatile redactarii protocolului si efectuarii studiului.
Predefinirea grupelor cu separarea (prin linia verticala ingrosata din tabelul de contingenta) cazurilor de martori, nu permite calculul RIE, RIN, deci nu poate fi realizat raportul si diferenta acestora, fiind deci imposibila calcularea RR si RA.
Concluzia acestui tip de studiu se exprima in riscul de a dezvolta boala
in functie de expunere si se estimeaza prin rata sansei de a face sau a nu face boala.

Rata sansei = Odds Ratio (OR) este

OR= (a x d)/(b x c) conform tabelului de contingenta, formula obtinuta prin aplicarea teoremei lui Bayes.
In cazul patologiilor rare OR este aproximarea destul de buna a RR; de aceea acest tip de culegere a datelor se utilizeaza predilect pentru studiul relatiei factor de risc -; imbolnavire in patologia rara, in rest fiind de preferat culegerea datelor de tip esantion reprezentativ sau expus -; nonexpus (cohorta).
Diverse prelucrari statistice pot fi adecvate pentru un asemenea studiu
(analiza simpla, analiza imperecheata etc.).

Teoria lui Bayes
Este o teorema din domeniul probabilistic utilizata pentru a obtine probabilitatea unei conditii intr-un grup de subiecti cu anumite caracteristici (exemplu: expusi la o interventie de interes, cu un anumit rezultat al unui test diagnostic etc.) pe baza unei probabilitati prevazute si a probabilitatii aparitiei conditiei.
Metoda Bayes-iana reprezinta o abordare care poate fi utilizata in studii independente sau in metanalize si care presupune apriori o distributie probabilistica bazata pe opinii subiective si date obiective cum ar fi rezultatele unor cercetari anterioare. Analiza Bayes-iana utilizeaza teorema lui Bayes pentru a corecta distributia a priori in lumina rezultatelor unui studiu, rezultand o distributie a posteriori. Inferenta statistica (estimarea punctuala sau intervalele de incredere) se bazeaza pe aceste distributii a posteriorii. O distributie a posteriorii poate fi utilizata ca o distributie apriori intr-un viitor studiu. Aceasta abordare are numeroase elemente atractive dar e controversata pentru ca depinde de opinii subiective care pot sa difere in mod considerabil.