z5s6ss

Numeroase studii in medicina sunt concepute sa determine gradul in care o noua medicatie, o noua procedura, ar putea avea un efect mai favorabil decat una deja in uz. Intereseaza in mod egal efectele imediate
(pe termen scurt) dar si rezultatele de lunga durata (incluzand morbiditate sau mortalitate). In asemenea situatii, de prim interes este durata de timp scursa de la luarea in observatie pana la producerea unui eveniment (exemplu: decesul, respingerea unui transplant, recidiva unui ulcer, aparitia unei complicatii). Poate sa intereseze in egala masura relatia intre timpul de supravietuire si alte variabile masurabile, eventual asociate cu timpul de supravietuire, deci considerabile ca factori predictivi pentru supravietuire (exemplu: intr-o afectiune maligna poate interesa marimea ganglionilor limfatici, marimea formatiunii tumorale etc.).
Metodele de analiza ale datelor, discutate in capitolele precedente nu sunt adecvate pentru masurarea duratei de timp pana la producerea unui eveniment prestabilit (in termeni generali a “supravietuirii”) din doua motive majore:
1. Adesea investigatorul trebuie sa analizeze datele inaintea decesului
(producerii evenimentului prestabilit) la toti subiectii luati in studiu.
Altfel poate ar trebui sa treaca prea multi ani pentru a sti care este tratamentul mai potrivit.
Daca o asemenea analiza se realizeaza in etapa in care unii pacienti mai traiesc (nu s-a produs inca evenimentul prestabilit), observatiile pe acesti pacienti se numesc observatii cenzurate la dreapta (nu se stie cit de mult vor mai trai acesti pacienti -; respectiv peste cit timp se va produce evenimentul prestabilit). Ei pot fi considerati ca fiind “exclusi in viata” (EV) din studiu. Tot cenzurate la dreapta sunt si datele subiectilor “pierduti din vedere” (PV) care la un moment dat “scapa” supravegherii. Cunoasterea si luarea lor in calcul este importanta la analiza variabilelor de supravietuire. Un numar excesiv de mare a PV poate altera puterea testelor utilizate.
In figura de mai jos, axa x reprezinta axa pacientilor, iar axa y a perioadei de urmarire (in luni) ale acestora; segmentele orizontale reprezinta perioadele de urmarire a subiectilor luati in studiu, x reprezinta producerea evenimentului prestabilit (exemplu: decesul, aparitia unui simptom de la momentul luarii in studiu, normalizarea unei analize de la momentul luarii in studiu etc.) iar datele subiectilor
B si E sunt date cenzurate la dreapta daca durata de supraveghere a fost de 50 luni. pacienti


A x

B

C x

D x

E

F x

| | | | |
10 20 30 40 50
Timpul de supravietuire (in luni)
Figura 13. Diagrama de reprezentare schematica a datelor de supravietuire.
(A-F subiecti luati in studiu; x =producerea evenimentului prestabilit)

2. In cazul analizei datelor de supravietuire in vederea urmaririi unui fenomen prestabilit, pacientii nu sunt intotdeauna luati in acelasi moment in studiu, asa cum ar reiesi in ilustrarea de mai sus.
Daca momentul intrarii in studiu a pacientilor nu este simultan si daca unii pacienti sunt inca in viata (nu au realizat inca evenimentul prestabilit) la data efectuarii analizei, se considera ca datele sunt progresiv cenzurate, ca in ilustratia ce urmeaza (Figura 14).
Studiul a inceput la momentul 0 cu pacientul A; apoi a intrat in studiu pacientul B (la 7 luni de la declansarea studiului). Pacientul C a fost luat in studiu la 8 luni de la debutul studiului. Au mai fost luati
in studiu si alti trei pacienti - D, E si F, la diverse intervale de la data de initiere a studiului ( respectiv la 37, 15 si 5 luni). Primul pacient care a decedat ( a realizat evenimentul prestabilit a fost pacientul A la 13 luni, apoi D si F la 45 de luni de la initierea studiului, avand respectiv cate 13, 10 si 40 de luni de supravietuire (durata scursa de la luarea in studiu pana la realizarea evenimentului prestabilit).
Subiectii B si E mai sunt inca in viata (nu au realizat evenimentul prestabilit) la data efectuarii ultimelor determinari, coincizand cu data incheierii studiului. pacienti


A x

B

C x

D x

E

F x

| | | | | |
10 20 30 40 50 60
Timpul de supravietuire (in luni)
Figura 14. Diagrama de reprezentare cronologica a datelor de supravietuire.
(A-F subiecti luati in studiu; x =producerea evenimentului prestabilit; = perioada de urmarire a subiectului in stydiu; =subiect cu date cenzorate la dreapta. )

In aceste situatii, indici ca durata medie de supravietuire, durata mediana de supravietuire sau indicatorii epidemiologici ca persoana - an de observatie (numar de decese la 100 de persoane/an de observatie) si rata mortalitatii, nu pot fi utilizati fie pentru ca nu tin cont de un numar mare de subiecti (cei care nu au realizat evenimentul prestabilit la data analizei) care ar putea sa se comporte asemanator cu cei luati in calcul, fie necesita o foarte lunga derulare a studiului, pana cand toti decedeaza sau realizeaza evenimentul prestabilit.
Insumand, pentru analiza datelor de supravietuire trebuie avute in vedere urmatoarele notiuni care vor fi luate diferentiat in calcul in functie de metoda analizata:

Data de origine Data ultimelor noutati Data finala
|

Timp de participare x

Timp de recul

Figura 15. Diagrama de reprezentare elementelor curbei de supravietuire
Data de origine este data de luare a subiectului in studiu. Criteriul de luare in studiu trebuie sa fie acelasi pentru toti subiectii (exemplu: stabilirea diagnosticului sau initierea tratamentului). Evident data luarii
in studiu va fi diferita pentru fiecare subiect.

Timp de participare -; corespunde intregii durate a supravegherii unui subiect care participa in estimarea unei curbe de supravietuire. Acesta poate fi durata supravietuirii individului de la luarea in studiu, timpul scurs de la luarea in studiu pana la producerea evenimentului prestabilit, timpul scurs de la luarea in studiu pana la momentul pierderii din vedere, timpul scurs de la luarea in studiu pana la momentul incheierii studiului (daca evenimentul prestabilit pentru subiectul in cauza nu a avut loc in acest interval).

Timp de recul: timpul de supraveghere a subiectului luat in studiu in cazul in care nu s-a produs evenimentul prestabilit pana la data finala.

Data finala - data incheierii studiului.

Data ultimelor noutati (inregistrari) este data la care pentru ultima data s-au colectat informatii despre subiectul inca in viata (sau fara ca evenimentul prestabilit sa fi avut loc). Acestei notiuni i se ataseaza:
O stare -; indicand
Subiectul in viata (V) -individul nu a decedat (nu a realizat evenimentul prestabilit)
Decedat (D) (a avut loc evenimentul prestabilit).

Domeniul de aplicare al unui asemenea mod de exprimare a rezultatelor este foarte larg si poate fi aplicat in toate ramurile stiintelor medicale.
Beneficiile sunt multiple:
Descriptiv -; pentru grupul de subiecti luati in studiu
Predictiv -; pentru populatia de subiecti pentru care grupul luat in studiu este reprezentativ
Comparativ -; metoda fiind un criteriu obiectiv si precis, pretandu-se la comparatii cu predilectie in domeniul cercetarilor terapeutice si epidemiologice.
Pentru prima data metoda analizei de supravietuire a fost utilizata in secolul al XVII-lea de astronomul Eduard Hallei (faimos pentru descrierea cometei ce-i poarta numele), pentru a descrie durata de supravietuire a locuitorilor unui oras. De atunci metoda se utilizeaza in cele mai diverse domenii (asigurari de viata si sanatate, pentru determinarea sperantei de viata si indirect a ratei de asigurare). In medicina datele de supravietuire provin cel mai adesea din studii de cohorta (prospective sau istorice) sau din trialuri clinice. Pentru datele medicale se utilizeaza doua metode:
Metoda Kaplan Maier care se deruleaza in doua etape de calcul
Calculul probabilitatii de supravietuire intr-un interval
Calculul probabilitatii de supravietuire la sfarsitul intervalului intervalele fiind functie de evenimentele produse
Metoda actuariala, a tabelelor de supravietuire, in care calculul se face tot in doua etape, dar intervalele nu sunt functie a evenimentelor produse ci sunt alese arbitrar de cercetator, (ca numar si durata).
Exista si o a 3-a metoda - metoda directa mai rar utilizata in estimarile medicale, fiind mai putin riguroasa.
Oricare ar fi metoda, rezultatele obtinute se exprima in cadrul limitelor unor intervale de incredere.
Chiar daca in literatura de specialitate exista o tendinta de a separa ca entitate aparte o clasa a studiilor de supravietuire, din punct de vedere metodologic, studiile medicale utilizand variabile de supravietuire pot fi consideratDescriptive -; daca urmaresc numai calcularea sansei de supravietuire intr-o anumita afectiune
Analitice (comparative) -; daca isi propun sa compare sansa de supravietuire sub doua terapii diferite (pentru a concluziona care din cele doua alternative luate in studiu cresc mai mult sansa de supravietuire).
In cadrul studiilor analitice o pozitie speciala revine studiilor prognostice (predictive) in care se incearca stabilirea legaturii intre factorii care ar putea fi asociati cu timpul de supravietuire in vederea calcularii unor indici predictivi.
Din punctul de vedere al culegerii datelor, studiile utilizand variabile de supravietuire pot fi prospective sau retrospective. Sunt de preferat studiile prospective, in care cercetatorul are controlul asupra constructiei studiului si colectarii datelor.
Din punctul de vedere al domeniilor de cercetare, cel mai adesea analiza variabilelor de supravietuire se utilizeaza in evaluarea unei abordari terapeutice, dar poate fi de interes si in cercetarea unor factori prognostici sau evaluarea unor proceduri diagnostice.

Metoda actuariala
Metoda actuariala este cunoscuta in literatura medicala ca si metoda
Cutler -; Ederer. Pentru a ilustra calculele din analiza actuariala, datele pacientilor se aranjeaza intr-un tabel de frecventa in functie de lungimea intervalului in care pacientii au facut parte din studiu.
Interval
(ex:ani)

Nr. Subiecti
in viata la
inceputul
Intervalului
(anului)
Pierduti din vedere in cursul intervalului
Dece dati in interval
Nr. la risc
Probabi litatea decesului
Probabili tatea de supravietu ire a intervalului
Probabili tatea cumulata de s upravietu ire a intervalu- lui x nx wx dx rx qx px Px
Figura 16. Model de tabel de frecventa pentru calculul analizei de supravietuire prin metoda actuariala si reprezentarea simbolica a parametrilor unde rx=nx-1/2wx qx=dx/rx=dx/(nx-1/2wx) px=1-qx

Px (pentru primul an)=P1=p1

Px (pentru al 2-lea an)=P2=p2P1
P3=p3P2
Px=pxP(x-1)

Se mai pot calcula:

Fx=(Px-qx)hx unde:
Fx= Probabilitatea densitatii in al x-lea interval (respectiv probabilitatea estimata a deceselor in intervalul x) hx= dimensiunea intervalului

Durata intervalelor de timp utilizate in metoda actuariala este arbitrara, dar pentru precizia calculelor trebuie aleasa in asa fel incat numarul observatiilor cenzurate in fiecare interval sa fie cit mai mica cu putinta. Pentru o perioada de urmarire indelungata durata perioadelor se poate modifica de la etapa la etapa.
Pentru a realiza curba de supravietuire, se calculeaza probabilitatea decesului (producerii evenimentului prestabilit) pentru fiecare perioada, respectiv qx. Calculul elementar ar fi raportarea numarului decedatilor din interval la numarul subiectilor care au fost vii la inceputul intervalului (nx).
Metoda actuariala ia in calcul si pacientii care au fost in studiu la inceputul intervalului dar nu si la sfarsitul acestuia, deci pierdutii din vedere. Metoda postuleaza ca acesti pacienti parasesc aleator studiul in cursul intervalului, deci considera o medie a participarii lor in interval. Aceasta reprezinta ½ timp de participare in interval, acceptand ca decesul acestora (producerea evenimentului prestabilit pentru acesti subiecti) se va produce cu aceeasi rata ca a celorlalti subiecti din interval. Pentru calculul probabilitatii decesului, se raporteaza numarul decedatilor in interval la numarul persoanelor cu risc in intervalul respectiv: qx = dx/rx

Numarul persoanelor cu risc este numarul celor in viata la inceputul intervalului, minus 1/2din numarul pierdutilor din vedere in cursul intervalului respectiv rx= nx -; 1/2wx iar de aici qx = dx/ (nx-1/2wx).

Urmatoarea etapa este calculul probabilitatii de supravietuire
(probabilitatea de a nu se produce evenimentul prestabilit in interval) respectiv: px = 1 -; qx

A se retine ca px este numai probabilitatea de supravietuire in intervalul x, iar pentru a supravietui intervalului x subiectul a trebuit sa supravietuiasca fiecaruia din intervalele precedente (1, 2, 3,... x-1). In acest fel, px este un exemplu al unei probabilitati conditionate. Acest tip de probabilitate se denumeste si functie hazard sau rata hazard. Daca un eveniment este conditionat de un eveniment precedent, probabilitatea producerii lor cuplate se deduce prin multiplicarea probabilitatii evenimentului conditionat cu probabilitatea evenimentului precedent.
Astfel probabilitatea cumulata supravietuirii intervalului x si a tuturor intervalelor precedente este produsul:

Px = px(px-1)(px-2)...p2p1, respectiv Px = px Px-1.

Rezultatul analizei unui tabel de supravietuire se reprezinta prin curba de supravietuire. Fiecare nivel de supravietuire este reprezentat de un punct; punctele se unesc prin segmente de dreapta. O asemenea ilustrare presupune ca supravietuirea este reprezentata printr-o functie liniara intre doua puncte succesive.
Figura 17. Model de curba de supravietuire realizata prin metoda actuariala

Deoparte si de alta a curbei de supravietuire se reprezinta cu linii intrerupte limitele bandei intervalului de incredere (exemplu: 95%). Acest interval trebuie intotdeauna reprezentat pentru ca ajuta cititorii la interpretarea variabilitatii rezultatelor comunicate. In mod caracteristic, cu cit intervalul de la intrarea in studiu este mai lung, cu atat numarul pacientilor inca prezenti in studiu devine din ce in ce mai mic iar intervalul de incredere devine mai larg, reflectand scaderea preciziei exprimarii o data cu scaderea taliei esantionului. Estimarea intervalului de incredere presupune acceptarea conventiei ca in conditiile unui numar redus de date cenzurate si a unei talii suficient de mari a esantionului, proportia supravietuitorilor in fiecare interval are o distributie aproximativ normala. Utilizand formula erorii standard pentru Px, (probabilitatea cumulata de supravietuire a intervalului x):

ES = Px qx/nx -; dx -; 1/2wx.

Metoda actuariala implica acceptarea a doua prezumtii asupra datelor:
1. Toti participantii in studiu vor realiza evenimentul prestabilit intr-un anumit interval, in medie la mijlocul acestui interval. Aceasta ipoteza este de mai mica importanta daca se analizeaza intervale de durate scurte. Daca intervalele sunt lungi si au multi pierduti din vedere, iar iesirea acestora din studiu nu se produce predilect la mijlocul intervalului, pot apare erori sistematice de selectie. Metoda Kaplan
Maier, care urmeaza a fi analizata inlatura acest neajuns.
2. Daca supravietuirea intr-un anumit interval depinde de supravietuirea tuturor intervalelor precedente, atunci probabilitatea supravietuirii intr un anumit interval este dependenta de probabilitatea supravietuirii celorlalte intervale.

Metoda Kaplan Maier
Metoda Kaplan Maier (nonparametrica) de estimare a supravietuirii este o metoda asemanatoare metodei actuariale, cu deosebirea ca timpul de participare in studiu nu este divizat in intervalele pentru analiza in mod arbitrar. Din acest motiv este de preferat in mod deosebit la studiile cu un numar mic de participanti.



Figura 18. Model de curba de supravietuire realizata prin metoda Kaplan
Maier
Metoda Kaplan Maier presupune un volum mai redus de calcule fata de metoda actuariala, in primul rind pentru ca supravietuirea este estimata de fiecare data cand un pacient moare (se realizeaza evenimentul prestabilit), astfel pierdutii din vedere fiind neglijati.
Etapele metodei Kaplan Maier sunt:
1. listarea timpului in care se produce evenimentul prestabilit de la luarea subiectului in studiu (timp de participare).
2. pentru fiecare timp de participare, gasirea numarului de pacienti care raman in continuare in studiu - cei care nu au realizat evenimentul prestabilit (exemplu: decesul).
3. stabilirea numarului pacientilor care au realizat evenimentul prestabilit
in interval (nx).
4. calculul probabilitatii decesului (producerii evenimentului prestabilit) pentru fiecare interval de participare (dx) din formula: qx = dx/nx

in care x este durata de participare.
5. ca si in metoda actuariala, calculul probabilitatii de supravietuire pentru durata x este: px = 1-qx iar

6. probabilitatea cumulata de supravietuire este:

Px = px(px-1)(px-2)....p2p1.

De notat ca procedura Kaplan Maier furnizeaza proportia exacta de supravietuire, intrucat utilizeaza timpul exact de supravietuire, spre deosebire de metoda actuariala care furnizeaza metode aproximative,
intrucat grupeaza timpul de supravietuire pe intervale fixate de cercetator.
Eroarea standard a probabilitatii cumulate de supravietuire sx este similara cu ES a metodei actuariale.
Curba de supravietuire a metodei Kaplan Maier este scalariforma deoarece proportia de pacienti cu sansa de supravietuire (cu sansa de a continua observatia fara producerea evenimentului prestabilit) se modifica precis la momentele in care se preduce/se produc decese (realizari ale evenimentului prestabilit). Nivelul de supravietuire este de 100% la originea curbei, pana la momentul producerii primului deces, unde se prabuseste pana la noua valoare calculata care constituie un nou palier pe durata caruia supravietuirea este constanta pana la urmatorul deces. Astfel fiecare treapta corespunde producerii unuia sau mai multor evenimente prestabilite. Pentru a facilita lectura reprezentarii grafice, este posibila legarea palierelor succesive prin segmente verticale. Acest aspect scalariform devine foarte ilustrativ cand se doreste reprezentarea evolutiei mai multor grupuri pe un acelasi grafic. Atat calculul cit si exprimarea grafica devin extrem de dificile daca numarul pacientilor depaseste 30. In aceasta situatie calculele devin irealizabile in lipsa unui instrument informatic performant.

Functia hazard in analiza de supravietuire (metoda directa)
In introducerea acestui capitol s-a aratat ca utilizarea indicelui de supravietuire medie nu este in general o solutie acceptabila pentru reprezentarea variabilelor de supravietuire. Exista totusi o cale de a obtine o estimare rezonabila a supravietuirii medii, posibila atunci cand talia esantionului este suficient de mare. Aceasta procedura se bazeaza pe functia hazard, care este probabilitatea ca o persoana sa moara (sa realizeze evenimentul prestabilit) in intervalul de timp de la x la x+1 dat fiind ca individul a supravietuit pana la momentul x. Astfel functia hazard se numeste si rata de pierdere conditionata iar in epidemiologie este echivalentul “fortei mortalitatii”.
Majoritatea curbelor de supravietuire urmeaza o distributie exponentiala. Aceasta este o distributie continua care implica o scala logaritmica naturala (ln) si depinde de o rata constanta care determina conformatia (forma) curbei si de timp (se utilizeaza cel mai adesea pentru descrierea unor procese de dezintegrare radioactiva).
Daca o distributie exponentiala este o reprezentare rezonabila pentru o curba de supravietuire si exista observatii cenzurate, atunci rata hazardului se poate calcula dupa formula

H = d/ f+ c. unde:
H = rata hazardului; d = numarul deceselor (numarul de evenimente produse ); f = suma timpilor de producere a deceselor; c = suma intervalelor cenzurate.
Reciproca ratei hazardului este estimarea timpului de supravietuire medie : x = 1/H unde x = timpul de supravietuire.
Se determina de asemenea intervalele de incredere atat pentru rata hazardului cit si pentru timpul mediu de supravietuire. Daca prezumtia unei distributii exponentiale cu o rata constanta a producerii evenimentului nu poate fi acceptata, se pot utiliza alte forme a functiei hazard, bazate pe alte distributii de probabilitati.

Compararea a doua curbe de supravietuire
Intr-un studiu comparativ, in care pacientii sunt incadrati in grupe cu abordari terapeutice diferite, problema de interes este daca rezultatul unei anumite atitudini terapeutice a imbunatatit sau nu semnificativ sansa de supravietuire fata de alt/alte tratamente sau daca tratamentele sunt in mod egal (in)eficiente. Situatia sugereaza o asemanare cu cercetarile in care se utilizeaza testul “t” pentru doua variabile, sau analiza variatiei dependente de numarul variabilelor ce urmeaza a fi comparate, dar asemenea metode sunt categoric inaplicabile intr-o analiza a supravietuirii pentru ca:
Datele de supravietuire sunt in foarte inalta masura cu distributie non normala.
Testul “t” (si cele cu principii asemanatoare) evalueaza o diferenta intre medii populationale, in timp ce o analiza a datelor de supravietuire trebuie sa aduca argumente pro sau impotriva diferentelor intre distributia timpului de supravietuire a doua sau mai multe populatii, care evident este o problema mult mai generala.
Daca nu exista observatii cenzurate, cea mai simpla si mai adecvata metoda este testul sumei de siruri Wilcoxon. In aceasta metoda, timpul de supravietuire se insira in ordine crescanda (de la cel mai scurt la cel mai lung), netinand cont de grupul de pacienti caruia ii apartin datele, apoi se aplica un test t.
Deoarece a nu avea date cenzurate inseamna a astepta producerea evenimentului prestabilit (exemplu: decesul) la toti subiectii luati in studiu,
(astfel durata cercetarii fiind uneori foarte indelungata) se aplica alte teste din care vor fi descrise cele trei mai abordabile si mai utilizate.
Calculul in oricare din cele trei abordari este extrem de laborios.
Scopul prezentarii este de a da cititorilor elementele privind logica procedurii, pentru a recunoaste si a alege metoda computerizata cea mai adecvata.

1. Testul Gehan sau testul Wilcoxon generalizat, este o extensie a testului
Wilcoxon, putand fi utilizat si pentru observatii cu date cenzurate. In literatura de specialitate se regaseste si sub denumirea de testul Breslow.
In testul Gehan fiecare observatie dintr-un grup este comparata cu fiecare observatie a celui de-al doilea grup, definit ca grup de referinta.
Fiecarei comparatii i se acorda un scor care este de (+1) daca timpul de supravietuire este mai lung pentru observatie din grupul de referinta, de ( 1) daca timpul de supravietuire este mai scurt pentru grupul de referinta si de (0) daca timpul de supravietuire a celor doua observatii este identic sau daca comparatia nu poate avea loc pentru ca ambele observatii sunt cenzurate. Dupa aceasta comparare etapele de calcul a testului Gehan sunt:
insumarea tuturor acestor scoruri pentru a calcula “V” (simbolul numaratorului statisticii lui Gehan) calculul deviatiei standard “DS” pentru V, dupa o formula care tine cont de talia celor doua grupe comparate si de patratul diferentei intre numarul de pacienti cu durata mai lunga, respectiv mai scurta de supravietuire calculul statisticii lui Gehan:

V* = V/ DS (V)

in care V* urmeaza o distributie aproximativ normala utilizand tabelul standard al distributiei normale, se extrage aria de sub curba corespunzator, din care se deduce valoarea lui p. daca p este suficient de mic (sub 0,05) nu se poate respinge ipoteza nula, respectiv ca cele doua distributii sunt egale.

2. Testul Logrank (sirul logaritmic)
Testul logrank, publicat in diferite variante, poate fi regasit in literatura cu diverse denumiri: testul logrank a lui Mantel sau statistica Cox-Mantel sau testul Peto si Peto.
Testul ilustrat in continuare va fi cel utilizat de Anderson (1980) pentru ca reprezinta procedura cea mai usoara si cu calcule minime. Testul logrank este nonparametric pentru ca nu tine cont de forma distributiei timpului de supravietuire. Testul compara numarul evenimentelor prestabilite din fiecare grup cu numarul evenimentelor asteptate a se produce intr-un grup combinat (alcatuit din toti subiectii indiferent de apartenenta lor la un grup sau altul). Pentru aprecierea semnificatiei diferentei intre evenimentele produse si asteptate se aplica testul Hi2, apreciindu-se valoarea lui “p”.
Rezultatul se poate exprima si prin rata sansei (OR) obtinuta prin
impartirea rapoartelor

O1/E1 : O2/E2 unde O1 si O2 sunt numarul de evenimente prestabilite observate in grupul
1 si 2, iar E1 si E2 sunt numarul de evenimente prestabilite asteptate in grupele 1 si 2.
Raportul O/E al unui grup poarta denumirea de “nivelul relativ al deceselor” si reprezinta raportarea numarului de decese observate la grupul
in studiu la numarul de decese estimat, in ipoteza care postuleaza ca mortalitatea celor doua grupe ar fi aceeasi. Raportul nivelelor relative de deces al fiecaruia din cele doua grupe comparate reprezinta riscul relativ al deceselor unui grup raportat la celalalt grup. Un risc relativ = x, inseamna ca riscul instantaneu (la un moment dat) de deces al unui grup este de x ori mai mare fata de celalalt grup. Testul Logrank verifica ipoteza nula, conform careia valoarea riscului relativ este egal cu 1.
Testul se interpreteaza cu usurinta daca diferenta dintre probabilitatea de supravietuire a celor doua grupe este intotdeauna de acelasi semn (ceea ce inseamna ca nu exista o interactiune calitativa. Cand curbele observate se intretaie interpretarea se modifica radical.

Supravietuire

Timp
Figura 19. Model de comparare a doua curbe de supravietuire (A si B)
intretaiate

Astfel, daca se compara doua tratamente, se poate imagina de exemplu ca tratamentul B are initial un efect toxic si provoaca mai multe decese imediate dar rezultatele pe termen indelungat sunt mai bune ca pentru tratamentul A.
Metoda se poate extinde prin acelasi rationament si pentru compararea a n curbe, cu ajutorul unui test Hi2 cu n-1 grade de libertate.
Evident ca pentru facilitarea interpretarii, se reprezinta intotdeauna si grafic curbele de supravietuire comparate.
3. Testul Mantel Haenzel
Testul Mantel Haenzel se bazeaza pe estimarea Odds Ratio (OR) care urmeaza cu aproximatie o distributie Hi2 cu un singur grad de libertate.
Etapele testului sunt:
Selectarea perioadelor de timp prin utilizarea unui tabel de contingenta
2x2

Supravietuitori Decedati
a b
Perioada I


Perioada II c d

N
Figura 20. Model de tabel de contingenta comparare a doua curbe de supravietuire prin metoda Mantel Haenzel

Calculul OR dupa formula:

(a) (d)/(n)
OR=
(b) (c)/(n)

Ipoteza de testat este daca OR astfel calculat difera sau nu de 1.
In esenta, chiar daca se bazeaza pe principii sau tehnici de calcul diferite, cele trei teste de mai sus conduc la rezultate asemanatoare si la valori si interpretari sensibil comparabile.

Indicatori prognostici (predictivi) pentru analize de supravietuire: regresia Cox
Predictia supravietuirii se face uneori cu dificultate, daca nu sunt luati in calcul toti factorii care influenteaza durata supravietuirii. De aceea, trebuie identificate acele variabile care sunt suficient de bine corelate cu timpul de supravietuire si care pot fi utilizate in calculul unui indicator predictiv al supravietuirii. Beneficiul practic al unei asemenea abordari ar fi posibilitatea construirii unei curbe de supravietuire, dependent de acesti factori, pentru orice pacient nou luat in supraveghere. In esenta aceasta metoda permite covariatelor (variabilelor nominale independente din ecuatia de regresie) sa varieze in timp. Variabila dependenta este timpul de supravietuire a pacientului (variab ila numerica).
Tehnica pentru realizarea unui asemenea indicator si a curbei de supravietuire corespunzatoare este cunoscuta sub denumirea de regresia
Cox sau regresia hazard-proportionala. Pentru descrierea tehnicii este necesara intelegerea unor termeni.
Hazardul -; la orice moment, reprezinta riscul decesului (producerii evenimentului prestabilit) intr-un interval de timp foarte scurt, pentru un subiect care a supravietuit pana la acel moment. Dupa cum este de asteptat, hazardul si probabilitatea de supravietuire sunt interconectate, relatia fiind complexa, dar suficienta pentru a se putea determina un parametru cu ajutorul celuilalt.
Daca hazardul este constant pentru toata durata studiului, inseamna ca riscul de deces este independent de durata de timp cit un individ a putut sa supravietuiasca. Astfel un subiect care a supravietuit 3 luni ar avea acelasi risc al mortii in momentul urmator ca unul care a supravietuit 10 ani.
Alternativa ar putea fi situatia cand hazardul creste o data cu cresterea timpului de supravietuire (ilustrand grosolan un proces analog cu
imbatranirea).
Abordarea cea mai realista este de a nu face prezumtii asupra constantei hazardului ci de a-l determina din datele existente. Astfel hazardul relativ pentru un pacient cu o combinare particulara a valorilor variabilelor cu pondere prognostica la un anumit moment, este raportul dintre hazardul pentru combinarea acelor variabile la momentul dat si hazardul pentru acelasi moment al unui pacient ipotetic al carui valori pentru variabilele prognostice (predictive) sunt toate egale cu 0. Acest numitor este cunoscut sub denumirea de “hazard de baza” si este o notiune virtuala (nu trebuie presupus ca un asemenea pacient ar exista).
Din motive tehnice, este mai convenabil sa se lucreze cu logaritmii hazardului relativ si se accepta prezumtia ca pentru orice combinatie a valorilor variabilelor predictive (prognostice), logaritmul hazardului relativ se poate scrie ca o suma ponderata a acestor valori (exemplu: pondere pentru varsta, pentru dimensiunea unei tumori, pentru agresivitatea tipului celular al tumorii etc.). Suma ponderata a unui pacient se va calcula prin
inmultirea fiecareia din aceste valori cu ponderea sa (varsta, dimensiune, agresivitate) si insumarea acestor produse. In acest mod se determina valoarea ponderilor si hazardul bazal. O data cu aceasta etapa realizata, se poate construi o curba de supravietuire pentru orice combinatie a valorilor variabilelor predictive (prognostice).
Daca e necesar, se pot aplica transformari asupra oricareia din variabilele predictive (exemplu: pentru a reduce variabilitatea valorilor observate se poate aplica o transformare logaritmica).
Coeficientii regresiei Cox pot fi utilizati pentru determinarea riscului relativ pentru fiecare variabila independenta si pentru o variabila rezultanta, ajustata la efectul tuturor celorlalte variabile din ecuatie (riscul relativ ajustat).
Daca in studiu exista doar o singura variabila independenta
(exemplu: factorul tratament) modelul Cox conduce exact la testul logrank.
Exista si alte teste nonparametrice pentru distributii ale duratelor de supravietuire, acestea urmand legi particulare.