r5e14ef

St. I I A - Tumora localizata la tractul gastrointestinal
I B - Tumori multiple localizate pe tractul gastrointestinal
St. II II A - Tumora cu adenopatie regionala(gastrica/mezenterica)
II B - Tumora cu perforatie sau aderente la structurile adiacente
II C - Tumora cu perforatie si peritonita
St. III - Tumora cu adenopatie extinsa (lomboaortica) sau ganglioni si mai indepartati
St. IV - Tumora cu leziuni diseminate (ficat, maduva osoasa, etc.)

Stadializarea limfomelor gastrice MALT in diferite sisteme

Stadializarea de la Lugano o versiune revizuita a stadializarii Blakladge
St I - Tumora localizata la tractul gastrointestinal (tumora primara unica sau multipla, necontigue
St II - Extindere in abdomen
* II1 = afectararea ganglionara localizata
* II2 = afectarea ganglionara la distanta
St IIE - Penetrarea seroasei cu implicarea organelor si tesuturilor adiacente
St IV - Diseminarea extranodala sau afectarea concomitenta a ggl. supradiafragmatici

Stadializarea Ann-Arbor modificata de Mushoff

St. IE
Atingerea unuia sau a mai multor teritorii digestive, fara atingere ganglionara.
St. IIE - Atingerea unuia sau a mai multor teritorii digestive si a ganglionilor regionali, fara atingere extraabdominala.
- Modificarea Mushoff:
* II1E = interesarea ggl. contigui
* II2E = interesarea ggl. regionali necontigui
St. IIIE -Interesarea localizata a tubului digestiv asociata cu o interesare ganglionara de cealalta parte a diafragmului.
St. IV -Interesarea uneia sau mai multor organe extraganglionare cu sau fara interesare ganglionara.

Investigatii indicate pentru diagnosticul si stadializarea limfomelor gastrointestinale

- Istoricul (durata si prezenta simptomelor locale si generale)
- Examen obiectiv (evaluarea regiunilor gl, inspectia cailor aeriene superioare, amigdale, evaluarea dimensiunilor ficatului/splinei, delectarea unor mase tumorale palpabile)
- Examinari de laborator incluzand: hemoleucograma, tablou sanguin, LDH, -2 microglobulina, evaluarea functiei renale hepatice
- Examen baritat digestiv
- Biopsie osteo medulara
- Radiografiii standard PA si LL
- Tomografie computerizata abd. si pelviana
- Endoscopie cu biopsii multiple din leziunile vizibile si din ariile neafectate
- Ecografie intraluminala
- Laparotomie

-Limfome de zona marginala a) Nodale b) Splenice/ limfom splenic si limfocite paroase c) Extranodale (TLAM)
- Tip nativ: tesut limfoid care exista in conditii normale in intestin (placile Payer)
TLAM - Tip dobandit ca raspuns la inflamatie: infectie (HP) sau proces autoimun (tiroidita Hashimoto, sialadenita mioepoteliala din sindromul Sjögren)

-Caractere comune ale limfomelor TLAM
- Evolutie locala indelungata (conditionare de stimulul antigenic)
- Localizari multiple
- Evolutie clonala cu transformare in limfom agresiv
- Caracteristici histologice
1. Proliferare de celule centrocitoide cu un IgM monoclonal pe suprafata;
2. In plina plaja tumorala persista foliculi reactivi cu un centru germinativ activ;
3. Celulele tumorale infiltreaza peretele tubilor glandulari formand plaji intre celulele epiteliale cilindrice: - leziuni limfoepiteliale.

CLASIFICAREA REAL
AL LNH

A. Neoplasme ale limfocitului B (80-90% din cazuri):
- Leucemia/limfomul limfoblastic, cu precursori ai limfocitului B.
- Leucemia limfatica cronica/leucemia prolimfocitara/limfomul limfocitic, cu celule B.
- Limfomul limfoplasmocitoid /imunocitomul /macroglobulinemia Waldenstrom.
- Limfomul cu celule din "manta" (mantle cell lymphoma).
- Limfomul de centru folicular.
-Limfomul B de zona marginala.
• Extranodal (MALT)
• Nodal
• Limfomul splenic de zona marginala
• Limfomul splenic de zona maligna
- Leucemia cu celule paroase.
- Plasmocitomul /mielomul multiplu.
- Limfomul difuz cu celule mari.
- Limfomul Burkitt si Burkitt-like.

B. Neoplasme ale limfocitului T/NK (10-20% din cazuri):
- Leucemia/limfomul limfoblastic cu precursori ai limfocitului T.
- Leucemia limfatica cronica T/prolimfocitara T.
- Leucemia cu limfocite mari granulare (LGL).
- Mycosis fungoides/Sezary.
- Limfome T periferice, nespecifice.
- Limfomul angioimunoblastic T.
- Limfomul angiocentric.
- Limfomele T de tub digestiv.
- Leucemia/limfomul T al adultului (ATLL).

C. Limfomele anaplazice cu celule mari, CD30 pozitive (1-10%).

PRINCIPALELE SIMPTOME
SI SEMNE ALE
LIMFOMELOR GASTROINTESTINALE

STOMAC

% INTESTIN SUBTIRE
% REGIUNEA
ILEO-CECALA % COLON
RECT
%
SIMPTOME
Dureri abdominale
Greturi/varsaturi
Diaree
Constipatie
Hemoragii digestive
Inapetenta
Astenie, semne generale 54-90
19-60
0-4
8-10
9-35
5-32
21-31 28-79
17-55
3-33
8-27
27-37

11-54
11-50
79-100
14-38
21-38
17
14-29

7-23
50-83
0-25
5-50
0-100
30-62

12-17
16-17
SEMNE
Febra
Slabire in greutate
Mase Tu abdominale rectale
Ocluzie intestinala
Invaginare
Peritonita
18-90
14-30 44
11-94
21-78

16-45
0-12
3-16
21-31
29

29
53
0
12-50
25-100

11-30
0
0

-Anomalii genetice in limfomele TLAM
-t (11; 18)(q21; q21)
11q21 -; gena API2 (inhibitor al apoptozei)
18q21 -; gena MLT

-t(1; 14)(p22q32)
Hiperexpresia BCL10 -; crestere autonoma

-+ 3

-C-MYC -; mutatii punctiforme in regiunea reglatoare
Exon I/ Intron I -; mecanism diferit de limfomul Burkitt

-p 53
Grad redus Grad ridicat
- deletie 7% 29%
- mutatie 19% 33%

- pierderea alelica: LNH cu grad redus de malignitate
- inactivare completa LNH cu grad inalt de malignitate

-p16 - inhibitor de kinaza dependenta de ciclina
- inactivare => progresie spre malignitate ridicata

-FAS/CD95
- receptor implicat in apoptoza fiziologica (eliminarea limfocitelor activate si autoreactive).

ETIOPATOGENEZA

-Factori de risc
- Starile de imunodeficienta congenitala (sindromul Wiscott-Aldrich)
- Starile de imunodeficienta dobandita (infectie cu HIV, tratament imunosupresor
- Celiachia
- RCH, Boala Crohn, hiperplazia foliculara extensiva a intestinului
- Infectiile si infestatiile parazitare intestinale
- Virusul hepatitic C
- Helicobacter pylori
- Infectie cu HP - gastrita cronica - activarea LyT - proliferare LyB - Limfom MALT - progresie spre limfom agresiv
- Mecanismul stimularii
* prezenta HP
* autoimunitate
* proteina CagA
- HP Cag A+ (cytoxin asociated gene A)
* rol in limfomageneza
* asociere cu limfogene agresive

Factori de prognostic

-Volumul tumoral
- Control local
- Risc de diseminare
- Forma histologica
- Stadiul clinic
- Localizare
- Profunzimea leziunii
- Marginea de rezectie
- Varsta
- -2 microglobulina
- Scorul prognostic international
- varsta>60 ani
- I.P. - 2
- stadiu III si IV
- > 1 interesare viscerala
- LDH -

Clasificarea
LNH digestive

I. De tip occidental
1. Fenotip B
• limfom TLAM cu grad redus de malignitate
• limfom TLAM cu grad inalt de malignitate - componenta cu grad redus
* centroblastic
* imunoblastic
* anaplazic cu celule mari
• limfom cu celule de “manta” (polipoza limfomatoasa)
• limfom Burkitt si tip Burkitt
• alte forme (similare celor ganglionare)
2. Fenotip T
• limfom T “periferic”
• pleomorf
• imunoblastic
A - celiachie
B - eozinofile

II. De tip mediteranean (BPIS, BLG-)

LNH DE TIP MEDITERANEAN
(BPIS, BLG-)

- ETIOPATOGENEZA
-Conditii socio economice precare
-Infectii intestinale, parazitoze
- Clinic
-Colici abdominale
-Sindrom de malabsorbtie
-Mase ganglionare abdominale
-Absenta adenopatiilor periferice si a hepatosplenomegaliei
- Morfologie
- Macroscopic
-Aplatizarea pliurilor
-Subtierea peretelui intestinal cu tumori ulcerate
- Microscopic:
-Stadiul A: infiltrat neinvaziv cu plasmocite mature sau limfocite limitat la cromozomul mucoasei
-Stadiul C: aspect de limfom imunoblastic cu diferentiere plasmocitara
-Stadiul B: leziuni intermediare intre stadiul A si C
-Infiltratul cuprinde mucoasa si submucoasa
- Ganglionii limfatici abdominali interesati incepand cu stadiul B

TRATAMENT
LNH DE TIP OCCIDENTAL

- ERADICAREA HP
- Regresia leziunilor in 70% din cazuri
- 50% monoclonalitate
- CHIRURGIA -; avantaje
- Stadializare corecta
- tipizare histologica de acuratete 1/3 din cazuri prezinta componente histologice diferite: grad redus si inalt de malignitate
- Control local optim
- Reducerea riscului perforatiei si a hemoragiei
- Curativa in formele localizate
- reducerea masei tumorale creste eficienta chimioterapiei si/sau al iradierii
- Indeparteaza simptomele de boala
Indicatii: stadiu I de boala ca tratament
- CHIMIOTERAPIE
- Evita mortalitatea si morbiditatea legate de gastrectomie
- Tratamentul de electie pentru stadiul IIIE si IV si pentru limfomul limfoblastic si Burkitt in toate stadiile
- In asociere cu iradierea locala indicata in st. I, II
- RADIOTERAPIE
- tratament optim nonantibiotic in limfomele TLAM gastrice localizate
- CHIRURGIE + CHIMIOTERAPIE - IRADIERE
- Tratamentul de electie a LNH cu grad inalt de malignitate aflate in stadiul IE si IIE

TRATAMENT
LNH DE TIP MEDITERANEAN

- ANTIBIOTERAPIE in ST. A
- ANTIBIOTICE + CHIMIOTERAPIE in ST. B
- CHIMIOTERAPIE in ST. C

LNH gastrointestinale de tip occidental

Aspecte macroscopice

- Stomac - eritem
- eroziuni
- ulceratii
- noduli multipli
- tumora exulcerata
- infiltrat difuz (linita)

-Intestin subtire
- mase polipoide voluminoase (ileon terminal)
- tumori anevrismale
- ulceratii profunde cu margini elevate
- infiltratii circulare cu noduli intraluminali

-Colon
- Tumora infiltrativa circulara exulcerata
- Tumori polipoide multiple

LNH digestive

- 4,5 -; 5,7% din toate LNH
- 36% din LNH extranodale
- 3% din tumorile maligne gastrice
- 1% din tumorile maligne ale colonului si rectului
- 12,5 -; 18% din tumorile maligne ale intestinului subtire

Localizari

Stomac 37-77% 52%
Intestin subtire 9-55% 28%
Colon 5-20% 10%
Regiunea ileocecala 5-20% 10%

ANALIZA UNIVARIATA A FACTORILOR
DE PROGNOSTIC

- Valoare statistic semnificativa
-Stadiu
-Tipul de tratament
-Dimensiunea tumorii
-Raspunsul de tratament

ANALIZA MULTIVARIATA A FACTORILOR
DE PROGNOSTIC

- Valoare statistic semnificativa
- Stadiu
- Tipul de tratament
- Histologie

BOALA TROMBOEMBOLICA
VENOASA

A. Suspiciune de tromboembolism venos
- Fara tratament anticoagulant:
- Vene proximale permeabile la eco doppler
- Scintigrafia pulmonara de perfuzie nediagnostica cu vene permeabile
B. Tromboembolism venos confirmat
1. Tratamentul initial cu heparina
Heparina 5-10 zile urmata de antivitamina K pentru prevenirea emboliei pulmonare
• Eficienta: APTT 1,5- 2,5x normal
• Sub 1,5x riscul tromboembolismului recurent creste
Doza initiala 5000u in bolus apoi perfuzie continua de 250u heparina/ora cu testarea regulata a APTT
* se recomanda calculul dozei/kg corp
• Doza initiala 80u/kg apoi perfuzie 18u/kg
- Heparina in greutate moleculara mica
- T ½ mai lung
- Biodisponibilitatea de 100%
- 1-2 doze/zi
- Trombocitopenie mai rara
• Rata mai mica de tromboembolism recurent si complicatii hemoragice
• Variabilitate intra si interindividual redusa
- Tratamentul cu antivitamine K se incepe deodata cu heparina
- Heparina se intrerupe dupa 5-10 zile
- Tratament ambulator - 2. Filtre de vena cava

Teoretic
- la pacienti cu contraindicatii pentru tratament anticoagulant
- la pacienti cu tromboembolism recidivant aflati sub tratament anticoagulant
3. Tromboliza
- In tromboza venoasa profunda
Teoretic
- rezolutia rapida a trombosului
- reducerea riscului sindromului posttrombotic
- reducerea riscului de embolie pulmonara

Practic
• Indicatie in phlegmatia coerulea dolens
• Trombus aderent
- In embolia pulmonara
Teoretic
- scintigrafia pulmonara de perfuzie si indicatorii hemodinamici mai buni la cei cu tromboliza
Practic
- indicatie numai in cazurile cu instabilitate mare dinamica
4. Trombectomia (percutana sau chirurgicala)
- Embolie pulmonara si instabilitate hemodinamica care prezinta contraindicatie sau lipsa de raspuns la tratamentul trombolitic
- Trombus flotant (in vena cava)
- La pacientii cu contraindicatii sau lipsa de raspuns la tromboliza

TROMBOZE ARTERIALE

A. Tratamentul trombozelor arteriale

a) In stadiu de ateroscleroza
1. endarteriectomie
2. proteza vasculara (artificiala sau venoasa) b) In caz de complicatie trombotica recenta
1. tromboliza cu urokinaza, streptokinaza, local sau general
2. chirurgie: dezobliterare sau proteza
3. hemodilutie provocata
4. tratament anticoagulant c) In caz de accidente tromboembolice
1. Chirurgie -; dezobliterare pe cale endoluminala
2. Tratament anticoagulant

B. Profilaxia trombozelor arteriale

a) Profilaxia primara
• prevenirea primului accident trombotic
• interventie la nivelul factorilor generali de risc
• interventie la nivelul factorilor hemostazei b) Profilaxia secundara
• prevenirea recidivelor sau a complicatiilor
• interventie la nivelul factorilor generali de risc
• interventie la nivelul factorilor hemostazei

Factori de risc care predispun la tromboze venoase sau arteriale

I. Factori de risc congenitali
- Deficite ale mecanismelor anticoagulante fiziologice
- lipsa sintezei
- mutatii punctiforme
- antitrombina III
- proteina C, proteina S, cofactor II al heparinei
- Deficite de inactivare a unor cofactori ai coagularii
- factor Leiden (506Arg => Gln) rezistenta la proteina C activata
- factor VIII -; 336 Arg => Il -; activitate - de 3 ori
- defect de proteoliza a multimerilor VWF -;PTT -; deletia -1001-1581 -; sau - 75-1649- activitate crescuta de 10 ori
- Deficite ale sistemului fibrinolitic
- anomalii ale plasminogenului
- anomalii ale factorului XIII
- anomalii ale t-PA
- disfibrinogenemii (fibrinogenul Marburg: alterarea polimerizarii monomerilor Chapel Hill
- formarea unei fibrine rigide, greu de lizat de plasmina
- Cresterea factorilor procoagulanti (accelerarea sintezei)
- accelerarea sintezei de factor VII (353 Arg/Gln)
- accelerarea sintezei de factor II (20.210 G => A)
- deletia unor peptide din factor VIII (1001-1581 sau 75-1649) creste de 10 ori rata de sinteza a factorului VIII

Factori de risc care predispun la tromboze venoase sau arteriale

II. Factori de risc dobanditi
- Pentru tromboze arteriale si venoase
- varsta peste 30 de ani si mai ales peste 50 de ani
- tromboze in antecedente personale si familiale
- sindromul mieloproliferativ
- obezitate
- colagenozele
- anticonceptionalele orale
- homocistinuria
- sindromul nefrotic
- proteze vasculare si valvulare
- Mai ales pentru tromboze arteriale
- hiperlipoproteinemiile aterogene
- diabetul zaharat
- fumatul
- hiperurinemia
- Mai ales pentru tromboze venoase
- graviditatea si lauzia
- varicele
- insuficienta cardiaca
- neoplasmele
- chirurgie -; anestezie
- imobilizare prelungita
- sindrom Behcet*
- hemoglobinurie paroxistica**
- sindrom Hughes-Steven***

* Evolueaza cu ulceratii ale mucoaselor bucale si genitale, complexe imune circulante si tromboze superficiale si profunde.
** Adeseori tromboza a venei hepatice.
*** Tromboflebitele profunde, tromboza sinusului dural si anevrisme ale arterei pulmonare

TRATAMENTUL CID

- MIJLOACE TERAPEUTICE
- INDIVIDUALIZAT functie de - etiologie
-gravitate
-stadiul evolutiv
-TRATAMENT ETIOLOGIC
- CID apare intr-un context clinic: important! tratamentul bolii care a dus la CID
- Combaterea - infectiei
- hipoxiei
- acidozei
- socului

- TRATAMENT SUBSTITUTIV
-Indicatii: prezenta sindromului hemoragic
- sange proaspat
- plasma proaspata congelata -; aport de factor de coagulare
- concentrat trombocitar
- fibrinogen purificat

TRATAMENT ANTICOAGULANT
- Previne -formarea noilor trombi de fibrina
-consumul de trombocite si factori de coagulare
- Heparina
- Indicatii - mecanism patogenetic trombogenic
- Doza - 300-500u/ora infuzie continua
- Eficienta - controversata:
-risc hemoragic (in stari patologice cu hemoragie pe prim plan ex: ruptura de placenta)
- ineficienta in cazul aplicarii tardive datorita producerii leziunilor necrotice ireversibile
- - nivel plasmatic AT III prin intermediul careia actioneaza heparina
- AGENTI ANTIFIBRINOLITICI:
- Acid epsilonaminocaproic
- Acid tranexamic
- Contraindicatii -; inhiba fibrinoliza - impiedica repermeabilizarea microcirculatiei
- IN PERSPECTIVA
- Inhibitori sintetici ai trombinei
- Inhibitori complex TF -; FVIIa -; Fxa
- Proteina C activata, inhibitori ai caii mediate de TF

STARI PATOLOGICE CARE POT DUCE
LA CID
- Stari septice (mai ales germeni Gramm negativi)
- Traumatisme
-striviri musculare
-leziuni cerebrale
-embolie grasoasa
- Arsuri
- Neoplazii
-leucemii (LAM3)
-tumori solide (prostata, pancreas)
- Complicatii obstetricale
- retentie de fat
-embolie cu lichid amniotic
-deslipire prematura de placenta
-hematom retroplacentar
- Anomalii vasculare
- sindromul Kasabach-Merrit
- anevrism aortic
- proteze valvulare si vasculare
- Toxine
- venin de sarpe sau insecte
- anfetamine
- Hemoliza intravasculara
- HPN
- Deficit de G6 PD
- hemoliza postransfuzionala
Anomalii imunologice
- reactii alergice severe
- rejectia transplantului

Categorii clinice (etiologice de PTT)

- Idiopatica
- Medicamentoasa -alergica (chinina, ticlopidina)
-toxica (ciclosporina, pentostatin)
-Sarcina, lauzie
- Enterocolita hemoragica - infectie cu E.Colli
- Transplant allogenic de maduva osoasa
INDICATIILE, INR, TINTA SI DURATA PROFILAXIEI CU ANTICOAGULANTE ORALE

INDICATIA INR DURATA
Primul eveniment tromboembolic cu factor temporar de risc 2,5 4-12 sapt.
Tromboza venoasa distala 2,5 4-6 sapt.
Tromboza venoasa proximala sau embolie pulmonara cu factor de risc temporar 2,5 12 sapt.
Tromboza venoasa profunda sau embolie pulmonara fara factori temporari de risc 2,5 24 sapt.
Al doilea episod tromboembolic 3,5 >24 luni
Trombofilie congenitala manifesta 2,5 Indefinit
Sindrom antifosfolipidic 3,5 Fibrilatie atriala 2,5 Tromboza murala 2,5 12 sapt.
Cardiomiopatie 2,5 Indefinit
Valva protetica mecanica 3,5 Indefinit
Valva biologica artificiala 6 sapt.
AVC ischemic fara fibrilatie atriala 6 sapt.
Tomboza retiniana 6 luni
Tromboza arteriala periferica 6 sapt.
Infarct miocardic 6 sapt.

PROFILAXIA TROMBOEMBOLIILOR VENOASE

CATEGORIA DE RISC PROFILAXIE
-Risc crescut: > 40%
- chirurgie ortopedica majora
- chirurgie majora la neoplazici
- chirurgie majora la pacientii cu istoric tromboembolic
- chirurgie majora >60de ani
- ciorap elastic
- heparina cu doza ajustata
- compresie pneumatica intermitenta
-Risc moderat: 5-40%
- chirurgie majora > 40ani
- chirurgie majora + anticonceptionale
- afectiuni medicale grave cu imobilizare
indelungata
- ciorap elastic
- doze mici de heparina

-Risc scazut :<5%
- chirurgie minora (<30min.) fara factor de risc
- chirurgie majora < 40 ani - ciorap elastic
- heparina nefractionata in doze mici: heparina nefractionata 5000u/12 ore, debut cu 2 ore preoperator , durata doua sapt.
- heparina fractionata: o injectie a 2500-5000u.i. antifactor Xa, debut cu 12 ore preoperator
- heparina cu doza ajustata: APTT= 1,5-2,5xcontrol

TRATAMENTUL PTT

PROGRESE IN TRATAMENTUL STARILOR DE HIPERCOAGULARE

- Depistarea subiectilor cu factori de risc innascuti sau dobanditi
- Heparina cu GM joasa
- Medicatia antiplachetara
- Noi medicamente trombolitice
- Concentrate cu factori ai coagularii sau inhibitori ai coagularii

TERAPIA ANTICOAGULANTA

- Scop - curativ - tromboembolismul venos
- tromboza arteriala
- CID
- PTT
- profilactic
- profilaxia primara (prevenirea primului episod la cei cu factori de risc)
- profilaxia secundara (prevenirea recidivelor la cei cu antecedente trombotice)

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ANTICOAGULANT

- HEPARINA NEFRACTIONATA
- Tratamentul tromboembolismului venos

Mod de administrare Momentul recoltarii APTT
(raport * bolnav martor) Heparinemie
UI/ML
Perfuzie i.v. continua Indiferent 2 -;3 0,3 -;0,6
Inj. i.v. discontinue ( din 2 in 2 ore) La jumatatea intervalului intre 2 inj.
Inaintea inj. urmatoare 2 -;3
1,5 0,3 -;0,6
0,15

Inj. sc. La jumatatea intervalului intre 2 inj.
Inainte de inj. urmatoare 2 -; 3
1,5 0,3 -; 0,6
0,15

- CALCIPARINA
- Profilaxia trombozelor venoase
5000 I 2 -;3x/24 h
* nu necesita control
* in caz de risc trombotic major APTT 1,2 -; 1,3 x control

- HEPARINA CU GREUTATE MOLECULARA JOASA
- Profilaxia trombozelor postoperatorii
2500UI anti FXa
* nu necesita control
- Tratamentul tromboembolismului venos
100UI anti Fxa/kg/ 24h
* control la 3-4 ore dupa inj. i.v.
- Activitate optima: anti FXa plasma 05-1U.I.

ANTAGONISTI AI VITAMINEI K

- Determinarea TQ
- Exprimare - % din valorile normale (I.P.)
(TQ bolnav)
INR = ISI
(TQ martor)
ISI = indice de sensibilitate internationala:
- tromboplastina laborator/ valori tromboplastina etalon
* control
- in timpul asocierii cu heparina zilnic (+APTT)
- dupa intreruperea heparinei la 2 zile pana la echilibru
- in tratamentul de durata saptamanal in primele 4 saptamani
- in continuare lunar