11.1. ASPECTE COMUNE

11.1.1. Date generale

Hepatitele acute virale (HAV) sunt boli infectioase cauzate de virusuri hepatitice ce au tropism hepatic obligatoriu. i4x16xx
HAV au fost impartite initial, in hepatite acute tip A si B, ulterior adaugandu-se asa-zisa hepatita nonA-nonB.
In ultimii 25 de ani, s-a dovedit existenta a cinci agenti virali distincti: virusurile hepatitice A (VHA), B (VHB), C (VHC), D (VHD) si E
(VHE), care determina tablouri clinice asemanatoare, diagnosticul diferential fiind posibil numai prin determinarea markerilor virali specifici. Cercetarile efectuate in ultimii ani asupra cazurilor diagnosticate ca hepatite non A-E, au condus la identificarea virusurilor hepatitice G
(GB-C) si TT.
Virusurile hepatitice clasice, determina infectia hepatica primara, cu producerea de inflamatie si necroza hepatocelulara. Uneori, in formele acuta sau cronica de hepatita, se pot instala, asociat, afectiuni extra hepatice ca: poliarterita nodoasa, glomerulonefrita, crioglobulinemia, anemia aplastica.
Alti agenti virali (v. Epstein-Barr, v. citomegalic, v.febrei galbene, adenovirusuri, v. herpes simplex, Coxsackie, etc.), pot determina, in contextul bolii generale pe care o produc, o afectare de tip hepatitic
(„hepatitis-like”), fara ca aceasta sa constituie o cauza importanta de evolutie spre cronicizare.
Un procent redus dintre cazurile de HAV, raman cu etiologie neprecizata. Acestui fapt i se pot aduce mai multe explicatii: • nivele de antigene sau anticorpi nedetectabile (prin metodele de diagnostic folosite actual); • existenta unui alt virus (nedetectat pana in prezent); • o eti- ologie neinfectioasa a hepatitei.
HAV este o boala frecventa, raspandita pe intreg globul, cu urmatoarele caracteristici: • prezinta forme clinice variate; • gravitatea evolutiei este conditionata de etiologie si de terenul organismului gazda;
• are potential de cronicizare (pentru etiologie VHB, VHC, VHD) si evolutii posibile spre ciroza si hepatocarcinom.

11.1.2. Tablou clinic

Indiferent de etiologie, hepatitele acute virale prezinta tablouri clinice asemanatoare; aspectul clinic poate orienta spre un

tip sau altul de hepatita, dar nu poate constitui baza unui diagnostic etiologic.
Evolutia unei HAV poate fi impartit in 4 stadii (perioade) clinice: incubatie, debut, perioada de stare si perioda de convalescenta.
11.1.2.1. Perioada de incubatie
Durata perioadei de incubatie, variaza in functie de etiologie (tabel
11.1); incubatia in cazul hepatitei D nu este bine documentata, fiind probabil, similara cu cea a hepatitei B. In aceasta perioada bolnavul este asimptomatic.
Tabel 11.1. Perioada medie de incubatie in hepatitele acute virale
Tipul virusului A B (D) C E

Zile
(interval de valori)

21
(15-45)

70
(30-180)

50
(15-150)

40
(15-60)

11.1.2.2. Prodromul (perioada preicterica)
De o durata variabila (in general, intre 3 si 30 zile), prodromul se caracterizeaza, de obicei, prin aparitia unor simptome nespecifice, predominant dispeptice si astenice (stare generala modificata, cu aste- nie, inapetenta, senzatie de greutate sau apasare in hipocondrul drept, greturi, varsaturi, dureri epigastrice, etc.).
In unele cazuri, debutul poate fi dominat de un tablou clinic:
• pseudogripal (cu mialgii, artralgii, febra), urmat de aparitia fenomenelor dispeptice;
• pseudoalergic, cu fenomene asemanatoare bolii serului (febra, eruptie, artrita);
• pseudoreumatismal (artralgii simetrice predominant nocturne, fara semne celsiene locale);
• neurastenic (cu manifestari sugerand o neuroza);
• acrodermatita papuloasa Gianotti-Crosti (eruptie, limfadenita) la copiii infectati cu virus hepatitic B.
Pretand la grave confuzii de diagnostic debutul hepatitei poate fi si dureros, chiar colicativ (manifestat prin dureri abdominale vii, ce pot mima un abdomen acut); in asemenea cazuri decizia interventiei chirurgicale agraveaza sever prognosticul bolii.
La debut, bolnavii pot prezenta sensibilitate dureroasa epigastrica.
11.1.2.3. Perioada icterica/de stare
Se poate instala rapid, astfel ca, uneori, pacientii descriu debutul bolii, cu icter, urini colurice, posibil scaune decolorate si prurit tegumen- tar.
In cele mai multe cazuri, dupa aparitia icterului se observa o ameli

orare a starii generale a bolnavului.

11.1.2.3.1. Examenul obiectiv

A. Semnele vitale sunt normale; uneori se semnaleaza prezenta bradicardiei.
B.Tegumentele si mucoasele au coloratie icterica, in diferite grade de intensitate, de la subicter -observabil doar la nivelul sclerelor sau sublingual, pana la icter intens verdinic. Cand este intens, icterul este insotit obisnuit de prurit, datorita caruia, bolnavii prezinta frecvent, leziuni de grataj.
In unele cazuri se observa: ? aparitia de stelute vasculare; ? erup tie urticariana; ? exacerbarea unei acnei juvenile.
Aparitia unui sindrom hemoragipar, exteriorizat clinic prin eruptii cu caracter hemoragic (aparute la nivelul tegumentelor si/sau mucoaselor), epistaxis si gingivoragii, trebuie considerat factor de prognostic rezervat, atentionand asupra unei evolutii probabile grave, cu instalarea insuficientei hepatice acute.
C. La palparea abdomenului, se constata prezenta hepato- megaliei cu urmatoarele caractere: de dimensiuni variabile, sensibilitate discreta, suprafata neteda, margine anterioara rotunjita. In unele cazuri, polul inferior al splinei este palpabil.
Forma medie a hepatitei, este sustinuta clinic, de prezenta hepatomegaliei (cu dimensiuni mai mari la copii si in cazul tipului A de hepatita).
Existenta la internarea bolnavului, a unei hepatomegalii reduse sau a unui ficat palpabil doar in inspitatie profunda, semnaleaza clinic nu o evolutie favorabila, ci o forma severa cu risc de instalare a insufici- entei hepatice.

11.1.2.3.2. Forme clinice

Formele clinice ale HAV pot fi medii sau severe; formele clinice severe pot fi: fulminans, colestatica, forme prelungite cu recaderi.
A. Formele paucisimptomatice si medii Constituie marea majoritate a cazurilor de HAV. B. Forma fulminanta
Este definita ca HAV ce evolueaza cu insuficienta hepatica acuta si encefalopatie hepatica, aparute in primele 8 saptamani de la debutul bolii.
Insuficienta hepatica acuta poate apare in oricare moment al evolutiei HAV, manifestandu-se prin: a) alterarea rapida a starii generale (cu posibila accentuare sau reapa

ritie a fenomenelor dispeptice); b) aparitia manifestarilor neuro-psihice: somnolenta, tulburari de memorie sau de comportament (confuzie/excitabilitate, iritabilitate, euforie/letargie, stupor) urmate de instalarea rapida a starii de coma
(encefalopatie hepatica); c) semne obiective • ficatul se reduce brutal in volum; • icterul se poate intensifica (nu exista o concordanta certa intre accentuare icterului si probabilitatea instalarii insuficientei hepatice acute);• aparitia manifes- tarilor hemoragice la nivelul tegumentelor si mucoaselor; • flapping tremor si foetor hepatic (caracteristice pentru instalarea insuficientei hepatice acute).
Observatii:
1) Aproximativ 75% din insuficientele hepatice acute, se instaleaza
in cursul HAV; 30-60% sunt de etiologie VHB (virus heaptitic B), in 30 40% din aceste cazuri, existand o coinfectie VHB cu virusul hepatitic D
(VHD) sau C (VHC).
2) Aparitia insuficientei hepatice acute intre 8 si 12 saptamani de la debutul HAV, se incadreaza in insuficienta hepatica cu instalare tardiva
(cu necroza hepatica subacuta); in aceste cazuri pot apare semne de hipertensiune portala.
C. Forma colestatica
Evolueaza cu icter intens, care persista mai mult de 4 saptamani de la debutul bolii.

11.1.2.4. Perioada de convalescenta
Are durata variabila, in functie de forma si tipul hepatitei.
Persita, dominant, sindromul astenic si, in mai mica masura, sin- dromul dispeptic.
Obiectiv perista hepatomegalie moderata.

11.1.3. Examinari de laborator

Functia hepatica este analizata prin urmarirea evolutiei urma- toarelor sindroame:de hepatocitoliza, de colestaza, hepatopriv si infla- mator.

11.1.3.1. SINDROMUL DE HEPATOCITOLIZA

Este investigat prin determinarea transaminazelor si a lacticodehi- drogenazei.

11.1.3.1.1. Transaminaze

Transaminazele urmarite sunt: TGP (ALAT) si TGO (ASAT).

Sunt relevante urmatoarele:
A. In cursul HAV, valoarea transaminazelor prezinta cresteri de zeci pana la sute de ori fata de nivelul normal.
B. Exista suspiciune de HAV, daca: • la prima determinare, valoarea TGP-ului este de minim 4 ori mai mare fata valoarea normala;
• exista si o crestere ulterioara (in dinamica) a acestei determinari.
C. Evolutia transaminazelor este urmatoarea: • sunt crescute inca din perioada de incubatie, continua sa creasca in perioada preicterica, atingand maximul in perioada icterica; • la sfarsitul perioadei de stare, descresc treptat, in convalescenta incadrandu-se in limita superioara a normalului.
In insuficienta hepatica acuta se constata initial o crestere masiva a transaminazelor (peste 800mU/ml), expresie a necrozei acute hepatice extinse.
D. Raportul ALAT/ASAT permite sustinerea diagnosticului de HAV (unde prevaleaza cresterea ALAT-ului si ALAT/ASAT>1,5), fata de hepatita alcoolica (unde raportul este invers, ASAT/ALAT >1,5).

11.1.3.1.2. Lacticodehidrogenaze (LDH)

In cursul HAV, valoarea LDH-ului, prezinta cresteri moderate (de maxim 1-3 ori);
LDH permite diagnosticul diferential intre HAV si afectarea hepatica din soc, anoxie sau insuficienta cardiaca, in cadrul carora exista valori mult crescute a LDH-ului.

11.1.3.2. SINDROMUL DE COLESTAZA

Este explorat prin determinarea nivelelor serice ale bilirubinei si a enzimelor hepatice de colestaza.

11.1.3.2.1. Bilirubinemia

In HAV, prezinta cresteri variabile, atat ale componentei directe cat si a celei indirecte, cu predominanta celei directe.
Valori ale bilirubinei directe mult crescute fata de bilirubina indirecta sugereaza existenta colestazei intra-hepatice.

11.1.3.2.2. Enzime de colestaza (EC)

Sunt: fosfataza alcalina (FA), gamaglutamil-transferaza (GGT).
Se remarca urmatoarele: a) EC sunt moderat crescute in cursul HAV, fiind corelate cu nivelul bilirubinemiei; b) valori mult crescute ale FA, GGT-ului si bilirubinemiei, in contex tul absentei urobilinogenului, sustin instalarea formei prelungite colesta- tice de HAV; c) valori mari ale GGT, disproportionat fata de cele ale biliru- binemiei si FA, sustin diagnosticul de hepatita alcoolica (mai ales daca valoarea transaminazelor este doar moderat crescut).
11.1.3.3. SINDROMUL HEPATOPRIV (SHEP)
SHEP reflecta insuficienta functiilor hepatice de sinteza, detoxifiere si metabolice.
Indicatorii paraclinici cei mai utilizati ai SHEP sunt: timpul de protrombina (TQ), colinesteraza, albuminemia, prealbumina. Sunt relevante urmatoarele: a) alterarea timpului de protrombina, justifica diagnosticul de forma severa, cu evolutie spre insuficienta hepatica acuta; din acest motiv prelungirea valorii TQ trebuie considerata un „semn de alarma”; b) atunci cand concentratia de protrombina scade sub 35% prog- nosticul este letal; c) albumina si colinesteraza au valori normale in forma medie de
HAV; d) functia de detoxifiere a ficatului este monitorizata prin determi- narea nivelului amoniacului seric; orice evolutie spre insuficienta hepatica acuta, va avea o corespondenta in cresterea amoniemiei.
11.1.3.4. SINDROMUL INFLAMATOR
Este investigat prin testul Tymol, ce in HAV are valoare diagnos- tica si prognostica. Astfel: a) in perioada de stare a HAV cauzate de VHB sau VHC, valoarea Tymolului se mentine in limite normale sau la limita superioara a normalului; b) in perioada de stare a HAV tip A, valoarea Tymolului are a evolutie ascendenta (retarda insa fata de evolutia TGP), ramanand la valori crescute si in primele luni de convalescenta (dupa care descreste lent); deci prezenta unei valori a Tymolului mult crescuta, confirma indirect implicarea probabila a VHA, apreciind si durata de timp scursa de la debutul bolii.

11.1.3.5. ALTE EXAMINARI

Examinarile hematologice curente:
• se incadreaza in general in limite normale corespunzator etiologiei virale, respectiv: VSH normal, cu discreta limfocitoza;
• in insuficienta hepatica acuta se remarca: fibrinogen scazut, trom- bocitopenie, hipoglicemie tranzitorie, creste VSH-ul, apare neutrofilie.

11.1.4. Diagnostic

Diagnosticul pozitiv si diferential in hepatitele acute virale se face pe criterii epidemiologice, clinice si paraclinice, care vor fi prezentate detailat la fiecare tip de HAV.
Retinem ca diagnosticul pozitiv de certitudine in cazul HAV, se realizeaza pe baza datelor serologice obtinute prin determinarea markerilor virali.

11.1.4.1. Diagnostic diferential

11.1.4.1.1. In perioada preicterica (debut)

Diagnosticul difential se face cu: • gripa, viroze respiratorii; • gas- troduodenita, toxiinfectia alimentara, diskineziile biliare, colica biliara;
• abdomenul acut (apendicita, sarcina ectopica rupta, pancreatita acuta, etc.); • alergodermii de cauze alimentare sau medicamentoase, parazito- ze intestinale (giardioza); • reumatismul articular acut, colagenoze, etc.;
• distonie neuro-vegetativa (nevroza astenica); • porfirie.

11.1.4.1.2. In perioada icterica

Este necesara diferentierea de :
A) Alte ictere hepatice aparute in:
• boli de etiologie bacteriana sau parazitara cu afectare hepatica pre- cum: leptospiroza, febra galbena, sepsis cu determinari hepatice ( hepa- tita septica, abces hepatic, angiocolecistite), echinococoza, amibiaza, tuberculoza, sifilis secundar;
• boli virale cu afectare hepatica: mononucleoza, infectia cu CMV, infectii cu v.Coxsackie sau cu HSV;
• hepatite toxice (intoxicatii cu: ciuperci, tetraclorura de carbon, metale grele), de cauza alcoolica sau medicamentoasa (post: anestezice, fenotiazine, antidiabetice, tuberculostatice, hormoni, citostatice).
B) Ictere prehepatice (hemolitice), ce apar in: sindroame hemolitice genetice; deficit de glucozo-6-fosfat de hidrogenaza; malarie; postmedi- camentoas.
C) Ictere posthepatice (obstructive) cauzate de: litiaza biliara, coledocita, neoplasm (hepatic, de cai biliare sau pancreas), obstructie prin paraziti a cailor biliare, tromboza venei suprahepatice.

11.2. ASPECTE SPECIFICE

Pentru variantele de hepatite A...E sunt prezentate principalele elemente specifice de: etiopatologie, tablou clinic, diagnostic pozitiv paraclinic, prognostic.

11.2.1. HEPATITA ACUTA VIRALA A (HVA)

11.2.1.1. ETIO-PATOGENIE

HVA este o boala infectioasa acuta cu evolutie autolimitata, determinata de virusul hepatitic A (VHA) ce are tropism hepatic.
Initial clasificat ca Enterovirus 72, VHA, este singurul reprezentant al genului Heparnavirus, familia Picornaviridae. Este un virus fara anvelopa, cu diametrul de 27-28 nm, cu simetrie icosaedrica, prezentat sub forma de particule sferice; contine un ARN monocatenar, care codifica 4 proteine structurale. Desi s-au identificat 4 genotipuri, exista doar un singur serotip.
VHA patrunde pe cale digestiva, iar la nivelul tractului digestiv
(incepand cu orofaringele) se produce replicarea virala.
Din duoden virusul disemineaza si ajunge la nivelul ficatului, unde se fixeaza pe receptorii membranelor hepatocitare si a celulelor Kupffer.
La nivelul ficatului se realizeaza maximum de replicare virala rezultand noi virioni ce parasesc hepatocitele fara a exercita asupra lor un efect citopatic direct; hepatocitele infectate sunt totusi lezate, prin mecanisme imune mediate celular, de Linfocitele T citotoxice si NK cu eli- berare de citokine.
Prin intermediul imunitatii umorale, este impiedicata extinderea infectiei „din aproape in aproape” la hepatocitele ramase indemne.
Dupa multiplicarea in hepatocite, virusul disemineaza ajungand in sinusoide si canaliculii biliari apoi in intestin fiind eliminat prin fecale.

11.2.1.2. EPIDEMIOLOGIE

Rezervorul de infectie este omul bolnav (simptomatic sau asimptomatic), fara sa existe stare de purtator cronic.
Calea de transmitere este aproape in exclusivitate fecal-orala; extrem de rar, intra in discutie transmiterea prin sange (donatori aflati in perioada de viremie), sau prin contact homosexual (oro-anal).
Contaminarea se produce prin contact direct sau indirect (prin alimente sau apa contaminate).
Receptivitatea este generala, iar dupa infectie se instaleaza o imunitate durabila.
11.2.1.3. EVOLUTIA CLINICA
Se incadreaza de cele mai multe ori in tabloul clasic.
A. Debut
Dupa o incubatie medie de 21 zile, boala poate debuta cu sin- drom infectios pseudogripal/pseudoreumatismal/pseudochirurgical(atipic) si sindrom astenic si/sau dispeptic.

Copii mari si adultii acuza epigastralgii/hepatalgii ce preced aparitia icterului cu 1-2 saptamani.
B. Perioada de stare
Dureaza in medie 2 saptamani ( fiind mai prelungita la adulti). Evolutia este mai usoara la copil, posibil ondulanta la adult (la care pot apare si formele colestatice si foarte rar, forme fulminante).
La copii apare „masca hepatitica”: buze si pometi hiperemici si paloare periorala.
Odata cu apritia icterului starea generala se amelioreaza.

11.2.1.4. DIAGNOSTIC POZITIV PARACLINIC

Biochimic HAV este sustinut prin: ? aparitia precoce a creste- rii transaminazelor; ? testul Tymol cu valori crescute in dinamica; ? bili- rubinemie totala si directa crescute.
Diagnosticul etiologic se stabileste prin:
• evidentierea, in primele 5-7zile de boala, a prezentei virusului in scaun, prin tehnica EIA, RIA;
• determinarea anticorpilor VHA de tip IgM ce confirma forma acuta de HVA; IgM apare precoce la 4-6 sapt. de la debutul bolii si persista 3-12 luni;
• determinarea anticorpilor VHA de tip IgG, ce confirma trecerea prin infectie; IgG persista toata viata.
• tehnica PCR pentru determinarea ARN viral din fragmente de biopsie hepatica.

11.2.1.5. PROGNOSTIC

Prognosticul este bun, cu exceptia formelor fulminante. HVA se vindeca in 90% din cazuri, regenerarea hepatica se face fara sechele in
8-12 saptamani.
Unii bolnavi pot prezenta dischinezii biliare reziduale, sindrom dispeptic posthepatitic. Rar, se pot instala unele manifestari extra hepatice (anemie aplastica sau hemolitica, agranulocitoza, purpura trombocitopenica, encefalita postvirala, nefrita).

11.2.2. HEPATITA ACUTA VIRALA B (HVB)

11.2.2.1. ETIOPATOGENIE

HVB este o boala hepatica acuta generata de virusul hepatitic B
(VHB); HVB are potential evolutiv spre cronicizare, ciroza hepatica, hepatocarcinom.

VHB face parte din familia Hepadnaviridae, genul Ortohepadnavi- rus; particularitatile sale functional-replicative, asemanatoare retroviru- surilor (folosirea unui ARN intermediar, ce serveste ca pregenom pentru noul ADN viral), i-au adus denumirea de pararetrovirus.
Virionul complet de VHB, numit particula Dane, are forma sferica, cu diametrul de 42 nm, fiind alcatuit din: anvelopa exterioara (ce contine AgHBs), capsida si regiunea centrala (core, ce contine: AgHBc, AgHBe, ADN viral si ADN-polimeraza).
Genomul viral este reprezentat de ADN circular, partial dublu catenar, cu 4 gene: C, S, P si X .
Gena C codifica AgHBc; o forma mai scurta a acesteia, ce cuprinde secventa pre-C, codifica AgHBe. Mutatiile aparute in regiunea pre-C se exprima sub forma mutantelor AgHBe defective, care se asociaza cu forme severe de HVB si forme evolutive (la cei cu infectie cronica). Mutantele „scapa” actiunii raspunsului imun natural.
Gena S codifica AgHBs, cuprinde regiunile preS1, preS2 si S, cu rol de atasare la hepatocite. Mutatiile in regiunea preS duc la aparitia de noi subtipuri virale, implicate in hepatitele posttransplant hepatic sau la vaccinati.
Gena X codifica peptidul X cu rol in replicarea virala si carcino- geneza.
Gena P codifica ADN-polimeraza.
Dupa patrunderea virusului in celule, ADN-ul trece in forma strans circulara, ce serveste ca matrita pentru replicarea virala, proces in care este implicat un ARN. Pe langa forma implicata in replicare, s-a evidentiat si un ADN viral nereplicativ, inclusiv extrahepatic (la nivelul monocitelor, limfocitelor B si T, celulelor din maduva osoasa, piele, pancreas, rinichi).
Mecanismele majore implicate in instalarea leziunilor hepatocitelor
in cursul hepatitei B sunt reprezentate de:
• raspunsul limfocitelor T citotoxice (Tc) corelat cu HLA clasa I, fata de
AgHBc si AgHBe de pe hepatocitele infectate;
• efect citopatic direct al AgHBc, la nivelul hepatocitelor infectate;
• efectele cumulate ale AgHBe, AgHBs, AgHBc, si ADN-polimeraza care favorizeaza si cronicizarea;
• acumulare masiva de AgHBs, in hepatocite;
• coinfectia asociata cu VHD, ce are efect citopatic cunoscut.
Raspunsul organismului gazda la infectie este:
• nespecific, prin stimularea celulelor NK, producerea de gamma- Interferon, si activarea complementului;

• specific imun umoral -;producere de anticorpi neutralizanti, opsoni- zare prin fagocite - si celular - activarea limfocitelor helper, si citotoxice. Infectia devine manifesta cand urmare a activarii sistemului imunitar se initiaza mecanismele de aparare celulara.

11.2.2.2. EPIDEMIOLOGIE

Rezervorul de virus este omul; virusul se gaseste in toate secretiile si produsele organismului, existand cert, in doze infectante, in sange, saliva, sperma.
Transmiterea se realizeaza prin:
• manopere parenterale ( cale de transmitere predominanta): interventii chirurgicale, manopere sangerande stomatologice, injectii, punctii, intra- dermoreactii, recoltari, dializa, plagi sau mucoase cu contact infectant, manopere cosmetice (manichiura, pedichiura, tratament cosmetic sange- rand), acupunctura, tatuaje, perforari cutanate;
• prin contact sexual hetero- sau homo-sexual;
• vertical de la mama: purtatoare, sau care a dezvoltat HVB in ultimul trimestru de sarcina /in primele doua luni post-partum (cale majoritara de transmitere a infectiei); doar 5-10% din infectii se produc in utero
(probabilitatea de transmitere la fat, este maxima in cazul mamelor cu
AgHBe pozitiv);
• indirect (prin obiecte incorect sterilizate) - in stomatologie, chirurgie, A.T.I., chiar casnic, explicatia fiind stabilitatea mare a VHB in mediul extern.
• prin vectori hematofagi (tantari, capuse) numai in zonele tropicale;
• transmiterea enterala este controversata.
Persoane cu risc de infectare crescut sunt:• toxicomani(i.v.);
• hemodializati, • transfuzati repetitiv cu sange sau produse de sange;
• personalul sanitar, de laborator sau clinic; • pacienti institutionalizati
(copii, pacienti psihici); • persoane cu contacte sexuale multiple, neprotejate, hetero- sau homo-sexuale.
Dupa infectie, la aproximativ 85% din cazuri, se instaleaza o imunitate durabila.

11.2.2.3. TABLOU CLINIC

11.2.2.3.1. Debutul

Este insidios. Frecvent el este pseudoreumatismal sau cu eruptii cutanate (acrodermatita) asociate sindromului dispeptic si/sau astenic.

11.2.2.3.2. Perioada de stare

Este prelungita (2-4saptamani) fiind caracterizata de prezenta:

• urinei colurice (pigmenti biliari pozitivi);
• sindrom icteric instalat mai lent si care persista un interval lung de timp; frecvent forme colestatice, evoluand cu prurit suparator;
• hepatomegalie, reducerea rapida a acesteia semnaleaza instalarea insuficientei hepatice acute;
• splenomegalia in 10-15% din cazuri.
Uneori, este posibila aparitia manifestarilor extrahepatice: acro- dermatita, fenomene clinice asemanatoare bolii serului, artrite, crioglo- bulinemie, vasculita, poliarterita nodoasa, glomerulonefrita, anemie aplastica.

11.2.2.3.3. Forme clinice

HVB poate evolua: subclinic, cu forme medii si cu forme severe.
Formele severe pot fi: cu insuficienta hepatica acuta, mai ales in cazul existentei coinfectiei (VHB +VHD); prelungite colestatice, cu recaderi sau recidive.

11.2.2.4. DIAGNOSTIC POZITIV PARACLINIC

11.2.2.4.1. Biochimic

Sugestiv pentru etiologia B este:
• o crestere exprimata a transaminazelor, cu mentinere in platou o perioada mai indelungata, scadere mai lenta, posibila evolutie ondulanta;
• valori normale ale testului Tymol, fara modificari ale proteinogramei.

11.2.2.4.2. Diagnosticul etiologic/serologic

A. Diagnosticul etiologic este posibil prin determinarea markerilor virali, cu ajutorul carora se urmareste si evolutia infectiei
(spre vindecare sau cronicizare).
Se folosesc metodele ELISA, RIA, latex-aglutinare pe lama, teste calitative care indica prezenta antigenelor/anticorpilor in ser.
In HVB se identifica: antigenul HBs (AgHBs), antigenul HBe
(AgHBe), anticorpii HBs (AcHBs), anticopii HBe (AcHBe), anticorpii HBc
(AcHBc). Antigenul HBc nu poate fi identificat in ser, existand doar in hepatocite.
Markerii identificati au urmatoarele semnificatii diagnostice si prognostice: a) Identificarea AgHBs/AcHBs
• evidentiarea AgHBs confirma infectia cu VHB; AgHBs se gaseste in ser din faza de incubatie (cu 2-7 saptamani inaintea cresterii TGP), persista pe toata durata bolii, dispare in convalescenta;
• Seroconversia AgHBs ?AcHBs nu se produce in formele ce evolueaza

spre cronicizare.
• Aparitia AcHBs in titru de 10MUI/ml indica vindecarea HVB; acesti anticopi (neutralizanti, protectivi) apar dupa 6-8 luni de la debutul bolii, interval numit fereastra imunologica; b) Identificarea AgHBe/AcHBe
• AgHBe apare dupa AgHBs, semnifica existenta replicarii virale si infec tiozitatea sangelui; dispare inaintea AgHBs;
• AcHBe sunt detectabili dupa disparitia AgHBe si pot persista o perioada
indelungata;
• Seroconversia AgHBe ?AcHBe semnifica o evolutie favorabila a HVB; c) Identificarea AgHBc/AcHBc
• AcHBc sunt prezenti la debutul simptomatologiei; AcHBc de tip IgM semnifica infectie acuta; in evolutie AcHBc de tip IgM sunt inlocuiti cu tipul IgG.
B. Identificarea ADN viral
Se foloseste tehnica PCR, ce da masura prezentei de AND-VHB, sub forma sarcinii (incarcaturii) virale (exprimata in copii-virale/ml sau pg/ml).
Valoarea incarcaturii virale corelata cu determinarile de markeri virali permit concluziile:
• sarcina virala detectabila este un indice precoce de replicare virala si infectiozitate;
• daca sarcina virala este nedetectabila si s-a identificat AgHBs, pacientul este in stare de portaj (cu riscul activarii infectiei);
• daca incarcatura virala este nedetectabila si s-a identificat AcHBs, pacientul este vindecat;
• daca sarcina virala este detectabila si s-au identificat AgHBs si AcHBe evolutia este spre cronicizare datorita aparitiei unei tuplini VHB mutante AgHBe defectiva.

11.2.2.5. PROGNOSTIC

Prognosticul este variabil, in functie de forma clinica, de posibile asocieri virale (VHB + VHD), de aparitia sau nu a seroconversiei.
Hepatita acuta virala B poate evolua spre cronicizare, ciroza, hepatocarcinom.

11.2.3. HEPATITA ACUTA VIRALA D (HVD)

11.2.3.1. ETIOPATOGENIE

Virusul hepatitic Delta (VHD) este un virus uman defectiv, cu ca ractere similare viroizilor, care necesita prezenta AgHBs pentru a produce infectia.
VHD are diametrul de 36 nm, ARN viral monocatenar circular; ARN-ul si antigenul HD (AgHD) sunt invelite de AgHBs. ARN-ul are doua componente sintetizate din genomul viral: una cu rol in replicarea virusului, si alta cu rol in ansamblarea particulelor virale, dar inhiband replicarea.
VHD invelit in AgHBs se fixeaza si patrunde in hepatocit, unde exercita un efect citopatogen direct prin inhibarea sintezei proteice celulare de catre ARN-ul viral ( hibridizare intre ARN-ul viral si celular). Leziunilor cauzate direct de virus li se adauga cele indirecte produse de raspunsul imun.
In functie de modul de infectie, exista doua variante de evolutie a HVD:
• coinfectia VHB+VHD este, in general urmata, de vindecare (evolutie similara hepatitei B);
• suprainfectia cu VHD la purtatori de AgHBs sau bolnavi cu hepatita cronica B, determina uneori (10-20% din cazuri) forme severe
(fulminante), 50% din cazuri evoluand spre cronicizare si ciroza.

11.2.3.2. EPIDEMIOLOGIA

Epidemiologia HVD este incomplet inteleasa, uneori suprapunandu- se cu cea a hepatitei B, dar nu intotdeauna.
Sursa de infectie este omul cu infectie dubla (VHB+VHD). Transmiterea similara hepatitei B, cu existenta acelorasi grupe de risc; transmiterea verticala este conditionata de existenta AgHBe la mama.

11.2.3.3. TABLOU CLINIC

A. Coinfectia VHB+VHD este, clinic, greu de diferentiat fata de
HVB.
Daca VHD este prezent pe fondul tabloului clinic de HVB in remisie reapar semnele clinice ale perioadei de stare a HVB, evolutia ulterioara putand fi favorabila, sau cu instalarea fenomenelor de insuficienta hepatica acuta (situatii mai frecvente decat in cazul HVB). Paraclinic, corespunzator evolutiei bifazice exista o evolutie cu doua maxime a TGP.
B. Suprainfectia VHB+VHD survine pe portaj de AgHBs
(purtator cronic sau hepatita cronica).
Evolutia clinica este severa, prevaland forme fulminans cu insuficienta hepatica acuta.
Prognostistic: > 70% din cazuri se cronicizeaza.

11.2.3.4. DIAGNOSTIC POZITIV PARACLINIC

Antigenul VHD poate fi evidentiat in hepatocit si in ser; tehnica
PCR permite evaluarea incarcaturii virale cu ARN-HDV in ser.

11.2.3.4.1. In coinfectie

Se identifica AcVHD de tip IgM concomitent cu markerii de faza acuta ai HVB (AcHBc tip IgM, AgHBs, AgHBe).
Daca evolutia este favorabila se identifica AcVHD tip IgG, si AcHBs.

11.2.3.4.2. In suprainfectie

Se identifica AcVHD de tip IgM concomitent cu markerii de evolutie cronica a infectiei cu VHB (AcHBc tip IgG, AgHBs, AgHBe/AcHBe si incarcatura virala pentru VHB nedetectabila).

11.2.3.5. PROGNOSTIC

Este dependent de incadrarea cazului in coinfectie sau supra- infectie.

11.2.4. HEPATITA ACUTA VIRALA C (HVC)

HVC este o boala infectioasa acuta a ficatului determinata de virusul hepatitic C (VHC); are tendinta accentuata spre cronicizare, ciroza sau hepatocarcinom. Anterior era cunoscuta ca hepatita nonA -; nonB.

11.2.4.1. ETIOPATOGENIE

Virusul hepatitic C este un virus cu ARN, cu invelis, sferic -cu dia- metru de aprox. 50nm; este incadrat in genul Hepacivirus, fiind asemanator flavivirusurilor.
Genomul viral este constituit din ARN monocatenar, ce contine un singur cadru de citire, codificand proteinele structurale si non- structurale.
In cursul replicarii ARN-ului VHC apar mutatii rezultatand mai multe variante virale ce coexista -; quasispecii.
Exista cel putin 6 genotipuri majore, impartite in numeroase subgenotipuri.
Replicarea virala se desfasoara in hepatocit, dar se poate face si in mononuclearele circulante de origine limfoida si posibil in maduva osoasa.
Leziunea hepatica (fibroza hepatica progresiva) se datoreaza atat actiunii citopatice directe a virusului cat si raspunsului imun celular. Caracteristic pentru VHC este persistenta infectiei.

11.2.4.2. EPIDEMIOLOGIE

Se admit aceleasi cai de transmitere ca si pentru VHB, cu anu mite particularitati: un procent mai ridicat de transmitere prin transplant de organe; risc mai mic de transmitere verticala si sexuala; este posibil sa existe cai de transmitere inca necunoscute.

11.2.4.3. TABLOU CLINIC

Incubatie medie 7-10 saptamani, dupa care majoritatea cazurilor raman inaparente. Cazurile simptomatice prezinta debut gradat, elementele clinice fiind discrete (estompate).
Perioada de stare
Sunt prezente sindromul astenic si minime manifestari dispeptice; mai putin de 25% din cazuri evolueaza cu icter. Obiectiv se constata hepatosplenomegalie persistena si de mici dimensiuni.
Frecvent, datorate unor mecanisme autoimune, apar manifestari extrahepatice: vasculita, crioglobulinemie, sialadenita, xerostomie, porfirie, tiroidita, glomerulonefrita, limfoame (mai ales in formele cronice).
Extrem de rar, cand exista coinfectie VHB+VHC, hepatita poate evolua fulminant.
Cel mai frecvent, evolutia este ondulanta, cu repetate recaderi, spre cronicizare rapida.

11.2.4.4. DIAGNOSTIC POZITIV PARACLINIC

11.2.4.4.1. Biochimic

Transaminazele prezinta cresteri mai mici decat in hepatita A sau
B, cu fluctuatii bi-sau multifazice.

11.2.4.4.2. Diagnostic etiologic

Se pot determina, prin metoda ELISA, anticorpii VHC (AcVHC); prezenta lor nu certifica decat existenta infectiei fara sa se poata face di- ferenta intre infectia acuta si cronica.
In faza acuta, o sero-conversie tardiva poate impiedica diagnos- ticul; este necesara repetarea determinarii, dupa o perioada de pana la
3-4 luni.
In infectia cronica AcVHC sunt pozitivi, cum pot fi, pentru o perioada, si la procentul mic de cazuri ce se vindeca.
Determinarea sarcinii virale, prin tehnica PCR, este singura care diferentiaza cazul vindecat (ARN-VHC nedetectabil) de cel cu evolutie spre cronicizare (ARN-VHC detectabil).

Observatie:Confirmarea afectarilor extrahepatice se face prin identifica- rea, tranzitorie, de: anticorpi antinucleari, antifibra musculara neteda, factor reumatoid.

11.2.4.5. PROGNOSTIC

In majoritatea cazurilor prognosticul este rezervat datorita evolutiei pe termen lung (spre hepatita, ciroza, hepatocarcinom).

11.2.5. HEPATITA ACUTA VIRALA E (HVE)

Hepatita E este o boala infectioasa acuta a ficatului, cu evolutie autolimitata. Initial a fost cunoscuta ca hepatita non A-B cu transmitere enterala.
Desi are in comun cu hepatita A elemente epidemiologice si clinice, agentul etiologic este distinct, virusul hepatitic E (VHE);

11.2.5.1. ETIOPATOGENIE

VHE, initial incadrat in fam. Caliciviridae, gen Calicivirus, acum face parte din virusurile neclasificate, deoarece prezinta caractere ce apartin mai multor familii de virusuri (Picornaviridae, Caliciviridae, Togaviridae).
VHE este un virus cu ARN, sferic, cu posibila simetrie icosaedrica, diametru de 30-32 nm, cu genom alcatuit din ARN monocatenar; exista

3 genotipuri majore, regasite in zone geografice distincte.
Patogenia este inca incomplet elucidata; exista argumente care sustin patogeneza imun-mediata (replicarea virala hepatocitara si aparitia elementelor biochimice si histopatologice de hepatita fiind nesincroni- zate).

11.2.5.2. EPIDEMIOLOGIE

Este asemanatoare hepatitei A.
Apare la pacienti imuni la hepatita A, deseori in epidemii hidrice, in India, Pakistan, Rusia, China, Peru, Mexic, Africa Centrala.

11.2.5.3. TABLOU CLINIC

Comparativ cu HVA, formele clinice sunt mai adeseori colestatice.
Prezinta o particularitate evolutiva la gravide, unde este posibila o evolutie severa, cu insuficienta hepatica acuta.
Nu se cronicizeaza.

11.2.5.4. DIAGNOSTIC ETIOLOGIC

Se evidentiaza virusul in scaun prin imun-electronomicroscopie; in

faza acuta, in ser, se determina anticorpii VHE (de tip IgM).

11.2.5.5. PROGNOSTIC

Favorabil, cu exceptia formelor fulminante.

11.2.6. Noi virusuri hepatitice

Existenta hepatitelor neincadrabile intr-un tip cunoscut (A, B, C, D sau E) a dus la conturarea notiunii de hepatita non A-E. Studiile din ultimii ani au evidentiat noi virusuri hepatitice.

11.2.6.1. VIRUSUL HEPATITIC G (SAU GB-C)

Reprezinta o posibila cauza de hepatita virala non A-E, acuta sau cronica.
Este un virus cu invelis, cu ARN, cu organizare genomica asemanatoare flavivirusurilor. S-au pus in evidenta 4 genotipuri; exista quasispecii.
Prezinta aceleasi modalitati de transmitere ca VHB si VHC.
Patogenia infectiei cu VHG este inca neclara.

11.2.6.2. VIRUSUL TT

A fost descoperit in Japonia, ca agent etiologic al unei hepatite post-transfuzionale; ulterior s-a verificat si calea de transmisie enterala; se accepta atat calea de transmisie orizontala cat si verticala.
Initial incadrat in Circoviridae, actualmente face parte din familia
Paracircoviridae.
Este un virus cu ADN; prezinta o mare variabilitate genetica, mai multe subtipuri.
Mecanismele patogenetice si replicative sunt necunoscute.
Anticorpii fata de TTV nu reusesc, in marea majoritate a cazurilor, sa realizeze sterilizarea sau sa ofere protectie impotriva suprainfectiei cu alte subtipuri TTV.
Raspandit la nivel mondial, are prevalenta mai mare in Asia; portajul atinge proportii apropiate de 80%, fara insa a se corela cu con- secinte clinice semnificative.

11.3. TRATAMENTUL HAV

Abordarea terapeutica este similara in toate tipurile etiologice de hepatita acuta virala. Aspecte diferite ale tratamentului sunt justificate in general de criterii clinico-evolutive si, recent, etiologice.

11.3.1. Tratamentul curativ

Spitalizarea
Este obligatorie ca masura epidemioogica si pentru supravegherea bolnavului si interventie prompta in caz de evolutie nefavorabila.

Repausul
Este esential pentru procesul de refacere a tesutului hepatic, care prezinta sensibilitate marcata la hipoxie. Irigatia sangvina hepatica este semnificativ mai buna in clinostatism decat in ortostatism.
Efortul fizic intens agraveaza evolutia bolii.
Dieta
Vizeaza protejarea ficatului bolnav.
Se interzice consumul alcoolului si a alimentelor colecistochinetice
(condimente, afumaturi, alimente grase, alimente ce contin conservanti, branzeturi fermentate, cafea, ciocolata, ape minerale). Se recomanda evitarea fumatului.
Regimul alimentar nu este excesiv de strict, respectand in general toleranta bolnavului. Se recomanda mese dese si reduse cantitativ.

11.3.2. Tratamentul medicamentos

11.3.2.1. Aspecte generale
In abordarea terapeutica a hepatitelor acute virale se are in vedere evitarea supraincarcarii hepatice; leziunea hepatocitara determina dificultati in metabolismul hepatic al medicamentelor.
Nu se administreaza sedative, care ar putea masca elemente de evolutie nefavorabila (instalarea insuficientei hepatice acute).
Nu se administreaza antibiotice, cu exceptia formelor severe, cand sunt utile, administrarea per os de Augumentin, sau Rifaximin
(Normix) pentru combaterea florei intestinale amonioformatoare.
11.3.2.2. Tratament ETILOGIC

11.3.2.2.1. Tratament antiviral

In hepatita virala acuta tip A si E, nu este necesar tratamentul an- tiviral.
Privind administrarea de antivirale in hepatite se fac remarcile:
• Daca in primele 3 luni de la debutul unei HVC se identifica ARN-VHC, se indica administrarea Interferon alfa-2 (5 MU/zi timp de 4 sapt, apoi 5
MU la 2 zile, timp de 5 luni), singur, sau asociat cu Ribavirina (0.8-1g/zi);
• In HVB persistente, se indica administrarea 5-6 luni a: Lamivudinei
(doza unica de 100mg/zi), singura, sau asociata cu Interferon alfa-2 ( in

doze de 5 MU/ zi).
Observatie: Se considera hepatite acute persistente, cazurile de HAV care prezinta la controlul de 2-3 luni (fata de debutul hepatitei): • Clinic: sindrom dispeptic si /sau astenic, hepatomegalie; • Biochimic: cresterea TGP-ului de minim 4 ori, fata de valoarea normala; • Markeri de replicare virala activa: prezenta AcVHB(IgM), AgHBe, ADN-VHB si absenta AcHBe.

11.3.2.2.2. Tratament de sustinere a functiilor hepatice

Pentru ameliorarea functiilor hepatice se indica administrarea de: stabilizatori de membrana (Silimarina), trofice hepatice (Trofopar, Metaspar, Mecopar, Aspatofort, Liv-52), imunomo-dulatoare (Isoprino- sina), vitamine (Essentiale, Electovit, 9Vita, Viplex). Calea de administra- re (p.o. sau i.v.) este conditionata de nivelul sindromului de hepatocito- liza si de toleranta digestiva.

11.3.2.3. Tratament PATOGENETIC
A. In functie de evolutia cazului trebuie efectuata reechilibrarea hidro-electrolitica si acido-bazica.
B. Administrarea de cortizon
Se foloseste numai HHC (in doze medii, maxim 3-5 zile) doar in HAV cu preinsuficienta si insuficienta hepatica acuta si, cu rezerva, in formele colestatice.
Nu se administreaza cortizon in formele cu evolutie medie, doare- ce: stimuleaza viremia si poate prelungi portajul, intarzia seroconversia, si are efect imunosupresor.
C. In formele severe se administreaza suplimentar: ? amonio- fixatoare (Argnina-sorbitol, Ornicetil); ? sange integral sau plasma (ca aport al factorilor de coagulare); ? solutii de substitutie (aminoacizi esentiali); ? antibiotice pentru combaterea florei amoniofixatoare
(Normix) si evitarea instalarii suprainfectiilor;
D. In formele cu insuficienta hepatica si colestatice prelungite, cand este perturbata absorbtia vitaminei K, se administreaza fitomena- diona.
11.3.2.4. Tratament SIMPTOMATIC
Se pot administra antispastice si cu rezera sedative (numai in ca- zuri de agitatie maxima).

11.3.3. Monitorizarea evolutiei

11.3.3.1. CLINIC

Hepatita acuta virala impune monitorizare clinica zilnica, urmarin

du-se: dimensiunile hepatomegaliei, icterul, fenomenele dispeptice, ma- nifestarile hemoragice sau neuropsihice, febra.
Scaderea brusca a volumului ficatului, reaparitia sau accentuarea fenomenelor dispeptice, aparitia hemoragiilor si/sau a fenomenelor neuro-psihice, semnifica o evolutie nefavorabila, atentionand asupra instlarii preinsuficientei sau insuficientei hepatice acute.

11.3.3.2. PARACLINIC

Paraclinic se urmaresc urmatoarele date de laborator,: evolutia in- dicelui de protrombina, valoarea transaminazelor, bilirubinei, enzimelor de colestaza, dinamica markerilor virali.

11.3.3.3. DISPENSARIZARE

Dupa externare, se recomanda respectarea: repausului relativ, cu evitarea efortului fizic intens (3-5-luni de la internare), a regimului igieno-dietetic, control clinic si de laborator la 21 zile, 3 luni, 6 luni, 1 an.

11.4. PROFILAXIA HEPATITELOR ACUTE VIRALE

11.4.1. Profilaxia in hepatitei virale A

Masurile profilactice vizeaza: • sursa de infectie (omul bolnav, simptomatic sau asimptomatic); • calea de transmitere (fecal-orala); • persoanele receptive (care nu au trecut prin infectie sau nu au fost vac- cinate).
Respectarea masurilor de igiena alimentara individuala si colectiva, reprezinta modalitatea cea mai simpla de a evita infectia cu virusul hepatitic A.
Profilaxia specifica se realizeaza prin vaccinare, cu vaccin antihepatitic A 2 doze,cu administrare i.m. si rapel dupa un an.

11.4.2. Profilaxia in hepatita virala B

Profilaxia specifica prezinta o deosebita importanta, avand in vedere evolutia acestui tip de hepatita, posibilele complicatii si contagiozitatea.

11.4.2.1. IMUNIZAREA ACTIVA

Se realizeaza prin administrarea de vaccin antihepatitic B recombi nat (ce contine AgHBs) dupa testarea prealabila a markerilor virali. Administrarea vaccinului se face la nastere (o doza -1ml-, impreuna cu BCG) cu rapel la 2 si 6 luni.

La adulti sau copii peste 10 ani vaccinul este de 3 doze de 1ml administrate succesiv: initial, la o luna si la 6 luni
Se recomanda rapel dupa 5 ani pentru orice varsta.
11.4.2.2. IMUNIZAREA PASIVA (ImunPas) A. Preexpunere
ImunPas se face prin imunoglobuline standard (IGS) sau ser hiperimun (IGHB); se aplica la cei fara raspuns la vaccin, agamaglobuli- nemici.
B. Postexpunere
ImunPas se realizeaza prin administrarea de ser hiperimun (IGHB), mai putin imunoglobuline standard (IGS).
Administrarea trebuie sa fie cat mai precoce, 2 doze la 1 luna interval si/sau vaccin, cu administrarea primei doze in primele 2 pana la
7 zile postexpunere.
Nou-nascutilor din mame infectate (AgHBe-pozitive) li se adminis- treaza ser hiperimun (IGHB) in doza mare, in primele 48 ore de la nastere, asociat cu administrare de vaccin.

11.4.2.3. ALTE MASURI de PROFILAXIE pentru HVB

Mai sunt utile:
• educatia purtatorilor de AgHBs si a contactilor lor, privind transmite- rea VHB;
• folosirea materialelor de protectie, la persoanele cu risc de expunere profesionala;
• sterilizarea materialelor contaminate (dupa spalare prealabila!) prin: caldura (fierbere la 100°C, 10 min, autoclavare la 120°C, 15 min, caldura uscata 160°C, 2 ore ); chimic (hipoclorit 1% 30 min., formalina apoasa
16% 12 ore, etilenoxid, detergenti - SDS 1%);
• screening pentru depistarea VHB la donatorii de sange.

11.4.3. Profilaxia in hepatita virala C

Profilaxia hepatitei virale C include:
• masuri de screening pentru donatorii de sange (la care se determina
AcVHC), si produsele din sange (determinarea ARN-VHC).
• educatia bolnavilor si contactilor acestora, privind transmiterea VHC
Nu exista in prezent un vaccin antihepatitic C.

11.4.4. Profilaxia in hepatitele virala D si E

Profilaxia HVD se suprapune cu cea a hepatitei B. HVE poate fi prevenita prin masuri profilactice similare celor folosite in cazul HVA.