Histamina este o amina biogena care rezulta prin decarboxilarea histidinei, reactie catabolizata de histidin-decarboxilaza. Majoritar, histamina este formata in mastocite si in leucocitele bazofile, unde se gaseste depozitata in formatiuni granulare, impreuna cu heparina, condroitin sulfati si ATP, iar cantitati mici se formeaza in mucoasa gastrica, unii neuroni si in tesuturile care se dezvolta repede. h7b13bm
Eliberarea din granule se face pe 2 cai:
1. Imunologica - pe suprafata mastocitelor se leaga Ig E sau Ig G, avand drept efect eliberarea de histamina cu consum de energie si Ca2?. Refacerea depozitelor se face dupa cateva zile sau saptamani.
2. Prin mecanism de feed-back negativ, prin receptorii H2 ce se gasesc pe mastocitele din piele si bazofilele din sange.
Din punct de vedere farmacologic, este importanta eliberarea chimica (morfina si tubocurarina) si mecanica de histamina. Orice agresiune chimica sau mecanica duce la eliberarea de histamina.
Principalele cai de metabolizare constau in N-metilare, urmata de dezaminarea oxidativa sub influenta MAO, cu formare de acid imidazol acetic, sau sub influenta DAO, cu formare de acid imidazol acetic, care este in parte ribozoconjugat.
In cursul administrarii orale, histamina este practic in intregime inactivata de flora intestinala, cu formare de N-acetilhistamina.

Mecanisme de actiune

Mecanismul de actiune este reprezentat de actionarea specifica pe receptorii situati pe membranele celulare.
Receptorii histaminici sunt de 3 tipuri;
- H1 - localizat la nivelul musculaturii netede endoteliale, in creier (pe membrana postsinaptica). Sunt cuplati cu o proteina G legata de fosfolipaza C ? actioneaza prin cresterea ITP si DAG. Un agonist partial selectiv este Fluorofenil histamina.
- H2 - se gasesc in mucoasa gastrica, miocard, mastocite (mecanism de feed-back), creier (postsinaptic). Acest receptor este cuplat pozitiv cu adenilat cilaza (creste AMPc). Ca agonist partial selectiv: Dimaprid.
- H3 - se gasesc in creier (presinaptic), plex mienteric. Sunt cuplati cu proteinele Gi ? scad concentratia de AMPc.

Efectele histaminei

1. Pe aparatul cardiovascular:
- hipotensiune explicata printr-o vasodilatatie directa mediata H1 (cel mai important) si H2 la nivelul arteriolelor si sfincterelor precapilare
- tahicardie reflexa si tahicardie prin actiune directa mediata H2 pe miocard. - cefalee pulsatila, senzatie de caldura, inrosirea tegumentelor, prin efecte vasodilatatoare prin secretie de EDRF.
- creste permeabilitatea vasculara ? edem.
2. Pe aparatul digestiv:
- stimuleaza puternic secretia gastrica de HCl, pepsina si factor intrinsec (H1).
- contractie a musculaturii gastrointestinale - la doze mari se produce diaree (H1).
- stimuleaza secretia intestinala si cea a colonului.
3. Pe aparatul respirator: bronhoconstrictie - efect slab la omul sanatos si efect marcat la astmatici.
4. La nivelul terminatiilor nervoase: introdusa intradermic provoaca durere, prurit si dezvolta rapid o reactie vasculara caracteristica, asemanatoare papulei urticariene, numita tripla reactie: la nivelul injectarii apare o pata rosie circulara care este rapid inlocuita de o papula, inconjurata de o areola rosie, neregulata.
5. Pe musculatura neteda a aparatului genitourinar efectele sunt nesemnificative, dar unele femei gravide cu reactii anafilactice au avortat.
6. La doze mari este stimulata secretia MSR.
Reactii adverse:
- hipotensiune cu caracter ortostatic
- cefalee
- caldura, inrosirea pielii.
Histamina nu se administreaza ca medicament ! In terapeutica se folosesc antihistaminicele.

ANTIHISTAMINICE H1
(Antagonistii H1 selectivi)

Din punct de vedere al cronologiei descoperii lor avem:
1. Antihistaminice de generatia I - dau sedare
2. Antihistaminice de generatia II - nu dau sedare pentru ca nu strabat bariera hematoencefalica.
Antihistaminicele se absorb rapid si in proportie mare din intestin, si se distribuie larg in organism. Sunt metbolizate intensiv in ficat, majoritatea avand efect relativ scurt: 4-6 ore. Medizina actioneaza 24 de ore, fiind antihistaminic cu actiune lunga.
Antihistaminicele sunt amine ce prezinta metaboliti activi.
Antihistaminicele au 2 categorii de actiuni:
1. Actiune care apare prin blocarea H1 - actiune antagonista complet reversibila. Au efect slab pe H3, iar efectul pe H2 este aproape neglijabil. Antihistaminicele H1 au efect antialergic.
2. Actiuni care apar prin alte mecanisme - pentru ca are structura asemanatoare cu substantele care actioneaza pe receptorii colinergici, serotoninergici, ?1 adrenergici. Au urmatoarele efecte:
- sedare de intensitate variabila in functie de produs (la copii pot sa apara fenomene de excitatie).
- antiemetic - daca sunt administrate in profilaxia raului de miscare
- efect anticolinergic - prin blocarea receptorilor muscarinici. Aceste medicamente pot avea efecte favorabile si in unele rinite nonalergiceprin efecte parasimpatolitice.
- efect antiparkinsonian - prin efect anticolinergic.
- antagonisti pe ?1 adrenergici - Fenotiazine - produc hipotensiune arteriala ortostatica.
- pot bloca receptorii serotoninergici fara manifestari clinice importante.
- actiune anestezica de tip local: Difenilhidramina si Prometazina blocheaza receptorii din canalele de Na?.
1. Antihistaminice din generatia I: a. Dimenhidrina - are efect sedativ puternic; se foloseste pentru profilaxia raului de miscare. b. Pirilamina - are efect sedativ moderat, ajutand la instalarea somnului (nu induce somnul). c. Ciclizina si Meclizina - antihistaminice H1 cu efect sedativ slab, cu durata lunga de actiune, folosita si pentru profilaxia raului de miscare. d. Clorfeniramina - este un sedativ slab, fiind un antialergic puternic; mai este folosit in asociatii medicamentoase in tratamentul racelii. e. Prometazina - este fenotiazina cu efect sedativ destul de puternic. Efectul antihistaminic se instaleaza lent si este durabil - circa 12 ore. Are efect antiemetic eficace. Are oarecare actiune anticolinergica si antiserotoninergica; este anestezic local si analgetic.
Se administreaza oral sub forma de clorhidrat, maleat sau teoclat de Prometazina, in doze de 25 mg seara la culcare. In urgente se dau 50 mg i.m. sau in perfuzie i.v. Este folosit si ca medicatie preanestezica sau ca sedativ si pentru combaterea insomniei, 25-50 mg seara. f. Ciproheptadina - are cea mai marcata actiune antiserotoninergica.
2. Antihistaminice din generatia II: a. Astenizolul (Hismanal) - are structura piperidinica si efect de lunga durata; se administreaza o data /zi si nu are efecte sedative sau anticolinergice. b. Terfenadina - are structura piperidinica si efect de lunga durata ce se instaleaza rapid. c. Loratadina (Claritine) - are structura piperidinica si efect de lunga durata. d. Cetirizina este un compus cu structura piperazinica si are aceleasi caracteristici ca cele de mai sus.

INDICATII

1. Reactii alergice - sunt de prima alegere pentru profilaxia si tratamentul reactiilor alergice slabe si moderate: in rinite alergice; in astm bronsic nu se administreaza antihistaminice H1 pentru ca au efect foarte slab. In reactiile alergice au efecte: sedativ, efecte de tip atropinic (retentie de urina), hipotensiune ortostatica, aritmii.

2. Dermatite atopice - are efect sedativ si antipruriginos. Nu se poate stabili care antihistaminic H1 este mai bun; de aceea se testeaza. In terapiile de lunga durata, efectul poate sa scada.
3. Rau de miscare - pentru profilaxie, in special Dimenhidrina si Prometazina (cele de generatia I de obicei). Sunt indicate in afectiuni vestibulare (sindrom Meniere), greata matinala la gravide (nu toate antihistaminicele se pot da la gravide: piperazinele sunt contraindicate).

Medicatia metabolica

1. Tratamentul gutei
2. Medicamente care influenteaza metabolismul oaselor.

1. Tratamentul gutei

Guta este o afectiune metabolica familiala caracterizata prin episoade recente de artrita acuta produsa prin depozitarea uratului monosodic in articulatii si cartilaje. De asemenea, pot sa apara calculi de acid uric in rinichi. Guta este asociata cu cresterea concentratiei de acid uric in plasma.
Tratamentul are ca scopuri:
- indepartarea atacului acut de guta.
- prevenirea recurentelor atacurilor si litiazei urice.
Patogenie:
Creste concentratia de acid uric in lichidul sinovial, acidul uric cristalizeaza, iar cristalele sunt fagocitate de celulele sinovialei; aceste celule elibereaza prostaglandine, enzime lizozomale, IL1, etc. Aceste substante actioneaza ca factori chemotactici pentru PMN, producandu-se astfel amplificarea procesului inflamator in articulatii.
Cele mai eficiente medicamente, ca tratament cronic, de prevenire a recurentelor, sunt cele care inhiba activitatea leucocitelor. Tratamentul se prescrie numai la bolnavii cu guta si/sau cu litiaza urica. Deci, daca pacientul are hiperuricemie fara manifestari clinice, nu se da tratament.

Medicamente

1. Colchicina -; este un alcaloid care se absoarbe foarte usor si are un efect spectacular pentru pacient: atenueaza durerea si inflamatia de la nivelul articulatiilor in 12-24 de ore si le inlatura in 2-3 zile. Nu are alte efecte metabolice si nu modifica metabolismul acidului uric.
Mecanism de actiune: se leaga de tubulina (o proteina intracelulara) si inhiba polimerizarea sa in microtubuli ? leucocitele nu mai pot migra la locul inflamatiei si nu se realizeaza fagocitoza cristalelor de acid uric. De asemenea, diminueaza producerea de acid lactic? scade depunerea uratului (depunerea este favorizata de mediu acid).
Indicatii: se administreaza in atacul acut de guta. Doza este de 0,5 mg, apoi cate 0,5 mg din 2 in 2 ore pana cand dispare durerea sau apar reactiile adverse. Daca tratamentul este bine suportat se administreaza si tratament cronic.
Reactii adverse: are un efect toxic mitotic, impiedicand formarea fusului de diviziune, prin legarea de proteina microtubulara din structura sa. Astfel, se blocheaza mitoza in metafaza ? nucleii devin anormali, iar celulele pot muri ? toxicitatea ei este mare. Poate provoca: greata, voma, diaree, colici, gastroenterita acuta. In administrarea cronica poate deprima hematopoieza, cu risc de agranulocitoza si anemie aplastica. Daca apare diaree, se inlocuieste Colchicina cu un antiinflamator nesteroidian. Se pot folosi toate, dar de obicei se foloseste Indometacina: 50 mg la 6 ore; dupa 3-4 prize apare raspuns favorabil ? se scade doza: 25 mg de 3-4 ori pe zi, timp de 4-5 zile.
Nu sunt indicati salicilatii, pentru ca aspirina la doze mici favorizeaza retentia de acid uric.
2. Uricozurice
A. Probenecid -; creste secretia urinara a acidului uric, ca urmare a inhibarii sistemului transportor implicat in reabsorbtia tubulara a acestuia. Are un efect destul de lung.
Reactii adverse: in doze mari inhiba secretia tubulara a penicilinelor, ducand la cresterea nivelului plasmatic al acestora. Poate da: eruptii cutanate alergice, fenomene de iritatie gastrointestinala (se administreaza cu prudenta in ulcer).
Poate favoriza formare de calculi renali de acid uric; de aceea se administreaza lichide si se alcalinizeaza urina.
B. Sulfinpirazona (Anturan) -; este un metabolit al Fenilbutazonei. Este, de asemenea, inhibitor al reabsorbtiei tubulare la nivel renal. Efectul este comparabil cu Probenecidului si este antagonizat de salicilati
Administrate in perioadele asimptomatice dintre accesele de guta si in artrita cronica tofica, scade valorile uricemiei catre normal, impiedica sau reduce frecventa acceselor si micsoreaza complicatiile viscerale si osoase.
3. Allopurinol - este un analog sintetic al hipoxantinei (precursor al acidului uric) care inhiba etapele terminale ale biosintezei de acid uric pentru ca inhiba xantinoxidaza (transforma hipoxantina in xantina si pe aceasta in acid uric). Se foloseste pe perioada lunga (cativa ani sau toata viata), la pacientii cu tofi gutosi sau care elimina cantitati crescute de acid uric.
Reactii adverse: este in general bine suportat. Se recomanda ca la inceputul tratamentului sa se asocieze cu doze mici de Colchicina, pentru a preveni crizele gutoase. Poate da intoleranta gastrointestinala, nevrita periferica si vasculita necrozanta.

Pe timpul tratamentului pacientul nu trebuie sa consume baze purinice (carne).

2. Medicamente care influenteaza metabolismul oaselor
Reglarea metabolismului Ca2+ si fosfatilor:
- Parathormonul este hormonul principal -; creste concentratia de Ca si scade fosfatemia. La nivelul oaselor creste activitatea si numarul osteoclastilor. In rinichi creste reabsorbtia de Ca si scade reabsorbtia fosfatilor.
- Vitamina D -; se formeaza in piele din 7 dehidro-colesterol sub actiunea razelor UV. Din punct de vedere farmacologic ne intereseaza vitamina D3. Efectele vitaminei D: creste absorbtia intestinala de Ca si a fosfatilor, scade excretia renala a cestora, stimuleaza procesului de resorbtie osoasa ? creste calcemia si fosfatemia.
- Calcitonina -; scade calcemia si fosfatemia prin inhibarea resorbtiei osoase si prin scaderea reabsorbtiei tubulare.
- Glucocorticoizii -; inhiba transportul Ca prin peretele intestinal, creste excretia renala a Ca, creste resorbtia osoasa si blocheaza sinteza fibrelor de colagen la nivelul oaselor.

Grupe de medicamente:
1. Bifosfonati
A. Etidronat
B. Pamidronat
C. Alendronat
Bifosfonatii intarzie formarea cristalelor de hidroxiapatita. Absortia de Ca din intestin este redusa (maxim cu 10 %). Alimentele ingerate scad acest procent; de aceea se administreaza pe stomacul gol).
Reactii adverse: reflux gastro-esofagian ? pacientul trebuie sa stea in ortostatism circa 1 ora. Se acumuleaza in oase unde ramane cateva luni (acesta este T½).
Indicatii: se administreaza in hipercalcemia asociata cu procesele maligne, osteoporoza, sindromul de calcificare ectopica, boala Paget.
2. Plicamicina este un antibiotic citotoxic indicat in unele forme de hipercalcemie. Principala indicatie este boala Paget.
Mecanism: se leaga de ADN si inhiba sinteza de ARN.
Reactii adverse: are toxicitate mare.
3. Diureticele -; diureticele tiazide (de ansa Henle) scad excretia renala a Ca.

Hipercalcemia

Trebuie tratata pentru ca se insoteste de o deprimare progresiva a SNC ce poate evolua spre coma sau deces.
Cauze: hiperparatiroidism, cancer insotit sau nu de metastaze osoase, terapia cu diuretice tiazinice.
Medicamente administrate:
- diuretice saline
- Bifosfonati: Pamidronat -; perfuzie i.v. cu 60-90 mg
- calcitonina -; nu are efecte puternice, dar este lipsita de reactii adverse.
- nitrat de galiu (in USA) -; inhiba resorbtia osoasa; se administreaza in perfuzii i.v. timp de 5 zile, 200 mg/ zi / m2.
- plicamicina
- de obicei se dau fosfati -; cea mai rapida cale: administrare de solutii perfuzabile: 1.5 g de fosfat elementar in perfuzie i.v. 6-8 ore.
- glucocorticoizii.

Hipocalcemia

Are urmatoarele manifestari: tetanie, parestezii, risc de laringospasm, convulsii.
Cauze: hipoparatiroidism, deficit de vitamina D, insuficienta renala.
Medicamente administrate: a). se administreaza Ca i.v., i.m., intern:
- gluconat de Ca -; este preferat pentru perfuzii si administrare i.v. fiind mai putin iritant pentru vene.
- carbonat de Ca -; preferat pentru uz intern. b). vitamina D (calcitriol) -; efectul apare in 24-48 de ore. c). preparatele ce asociaza Ca si vitamina D -; se evita pentru ca nu se pot doza exact.

Hiperfosfatemia

Apare ca o complicatie a insuficientei renale. Se poate rezolva in cadrul dializei.
Medicamente administrate:
- perfuzii cu glucoza si insulina
- se utilizeaza controlul dietei
- antiacide cu aluminiu - Al(OH)3, ce formeaza fosfat de aluminiu, care nu se absoarbe.

Hipofosfatemia -; se administreaza oral fosfati.

Osteoporoza:

Este o pierdere anormala a densitatii osoase cu predispozitie la fracturi. Este mai frecventa la femei in perioada menopauzei, dar poate sa apara si dupa administrarea de glucocorticoizi, in tireotoxicoza, hiperparatiroidism, alcoolici, astronauti.
Medicamente administrate:
- Dupa menopauza se dau ciclic estrogeni pe o perioada lunga; pentru ca exista riscul de cancer de miometru, se asociaza cu progesteron.
- Se mai recomanda o dieta bogata in Ca si vitamina D.
- Calcitonina
- Fluor
- Bifosfonati.

Boala Paget:

Este o afectiune osoasa localizata, caracterizata printr-o resorbtie osoasa datorita activitatii crescute a osteoclastilor, insotita de o formare osoasa secundara anormala.
Cauza acestei boli este incerta.
Din punct de vedere paraclinic creste fosfataza alcalina in plasma si creste concentratia hidroxiprolinei in urina.
Tratament: scaderea durerii la nivel local, prevenirea fracturilor.
- Calcitonina subcutanat sau i.m. 50-100 UI o data la 2 zile.
- Bifosfonati, dar dau ca reactie adversa osteomalacie.
- Plicamicina.