Diabetul zaharat este o boala de metabolism cu evolutie cronica, caracterizat d.p.d.v. biologic prin perturbarea metabolismului glucidic (evidentiata prin hiperglicemie bazala permanenta sau numai prin scaderea tolerantei la glucoza) la care se asociaza si perturbari ale metabolismului lipidic si protidic, toate datorita deficitului absolut sau relativ de insulina. v3b6bz
Clasificare etio-patologica:
I)Clase clinice cuprind urmatoarele categorii:
A)Dibetul zaharat clinic manifest
*caracteristic este ca glicemia bazala este peste limite;e normale in mod permanent
*include urmatoarele tipuri:
1)DZ I (insuliuno-dependent)
- deficit f. sever (absolut) de insulina
-majoritar are determinism genetic ereditar
-mecanismul patogenic este autoimun
-debut in copilarie / adolescenta =>DZ juvenil
2)DZ II (insulino-independent)
-deficit insulinic mai putin sever
-are determinism genetic
-nu este implicat mec imun
-se asociaza frcvent cu obezitatea
-debut dupa 40-45 de ani =>DZ de maturitate (al adultului)

1)+ 2) = DZ primare (cu determinism genetic)

3)DZ secundar = DZ asocit cu alte conditii patologice pricipalele conditii patologice ce pot induce DZ dunt:
*diferite afectiuni endocrine cu descarcarea de hormoni antagonisti insulinei (hipertiroidism, hipercorticism)
*tratamente abuzive de lunga durata si cu doze mari de medicamente ce scad secretia de insulina, sau scad efectul insulinei la niv. tisular ( cresc rezistenta tisulara la actiunea insulinei) =medicamente cu potential diabetogen (preparate cortizonice, pe baza de horm. tiroidieni, diuretice tiazidice, ?-blocante, anticoncep tionale orale)
*pancreatite severe ce se pot extinde si la pancreasul endocrin cu afectarea tesutului ? pancreatic,secretor de insulina
B)DZ caracterizat prin scaderea tolerantei la glucoza
-in forma usoara glicemia bazala este normala =>in conditii bazale rezervoarele de insulina sunt suficiente.
-in suprasolicitari ale secretiei pacreatice de insulina, rezervele functionale de insulina nu sunt suficiente =>glicemia creste cu mul mai mult decat la omul sanatos =>toleranta la glucoza scazuta.
-suprasolicitari: hiperglicemia postprandiala hiperglicemia postagresiva (dupa infectii severe / traumatisme)
-in practica, la un pacient suspicionat de astfel de DZ i se face un GOTT
(glucose oral tolerance test)
-principiul GOTT: se adm. glucoza si se det glicemia timp de 2h la intervale diferite de timp.
C)DZ gestational
- apare la unele gravide si de obucei dispare cu terminarea sarcinii
- poate avea o forma usoara caract. prin scaderea tolerantei, sau chiar forme clinic manifeste.

II)clase cu risc statistic crescut
- cuprind acele categorii de indivizi ce vor face, cu probabilitate crescuta, in viitor un DZ caracterizat prin scaderea tolerantei /clinic manifest, pentru ca intrunesc factori de risc:
*antecedente eredutare de DZ (tip I +II )
*obezi (tip II )
*endocrinopatii cu descarcare de hormoni antagonisti ai insulinei
*consumatori cronici de medicamente cu potential diabetogen

DIBETUL ZAHARAT tip I

Se caracterizeaza printr-un deficit absolut de insulina.
Se practica tratamentul de substitutie cu insulina =>DZ I = DZ insulinodep.
Debuteaza in copilarie / adolescenta.
In lipsa tratamentului se complica cu ceto-acidoza diabetica ce poate merge pana la coma diabetica ceto-acidotica =>moarte.
Se caracterizeaza prin triada simptomatica clasica:
*poliurie
*polifagie
*polidipsie
Deficitul de insulina duce la topirea tesutului adipos, a tesutului muscular scheletic =>indivizi f. slabi =>DZ slab (DZ II = DZ gras )
Mecanismul patogenic este imun.
D.p.d.v. histologic se caracterizeaza printr-o infiltrare limfoplasmocitara in pancresului endocrin.
Deasemenea sunt implicati si factori genetici si mul mai putini factori de mediu.
Dintre factorii genetici: existenta unor gene ce confera predispozitie la distrugerea autoimuna a cel ? pancreatice secretoare de insulina.Aceste gene apartin sistemului HLA,aflat pe cromozomul6 (implicat in sint. complexelor majore de histocompatibilitate I si II.MCH-I este un complex prezent pe mb.tuturorcel.nucleate.MCH-I si MCH-II sunt unice pt. un individ.Sistemul imunitar rec. MCH-I al celulelor =>o recunoaste astfel ca "SELF” si nu o ataca.MCH-II exista pe suprafata APC.Indivizii predispusi, au in configuratia lor genetica anumite gene predispozante: HLA-B8, HLA-B15, HLA-A1, HLA-DR2, HLA-DD3, HLZ-DW2, HLA-DW7, HLA-DW8, HLA-DQ.Sansele cresc cu cat are mai multe astfel de gene predispozante.Existenta acestoe gene induce o serie de modificari in str. MCH-I si MCH-II.Concret: MCH-I de pe suprafata cel ? pancreatice recunosc si leaga in mod anormal Ag pancretica pe cere le expun cel. imunocompetente intr-o forma imunogena, nu tolerogena.Existenta genelor induce prezenta pe suprafata cel a MCH-II anormal => cel. ? pancreatice se comporta ca APC. MCH-II anormal, leaga si expune la supraf.Ag pancreatice,celulelor imunocompetente. MCH-II anormal poate exista si la niv macrofagelor, astfel acestea pot recunoaste si lege autoAg pancreatice.Se poate declansa atat RIU (=> autoAc-antipancreatici), cat si RIC (cu activarea LTc ce invadeaza si distrug tesutul ? pancreatic). Distrugerea este progresiva =>totala => deficit absolut.
Rar in declansarea DZ I apar si factorii de mediu (si in absenta susceptibilitatii genetice), si anume virusuri ce tropism pancreatic (Coxsakie, rubeolic, urlian).Acestea produc alterari ale cel. ? pancreatice =>expinerea anumitor autoAg (in mod nnormal mascate) =>cel. nu mai sunt rec. ca self => elaborarea de Ac-anti cel. ? pancreatice.Uneori exista asemanari intre comp. mb virale si ale mb. cel. ? pancreatice =>Ac-antivirali pot act. incrucisat: virus + cel ? pancreatice, pe cere le distrug.

DIABETUL ZAHARAT tip II

Se caracterizeaza printr-un deficit de insulina mai putin saver.De aceea trat. cu insulina nu este obligatoriu =>DZ II = DZ insulinoindependent.
Are un detreminism genetic mai putin bine determinat.
De obicei nu se complica cu ceto-acidoza.
Mecanismul patogenic nu este imunologic.
D.p.d.v. hitopatologic nu exista infiltrare limfoplasmocitara.
Se asociaza frecvent cu obezitatea.In obezitate, dat. uno factori neprecizati scade capacitatea cel. adipoase, hipertrofiate si hiperplaziate, de a capta glucoza.Astfel niv. glicemiei creste => stimularea secretiei pancreatice de insulina.
La inceput, DZ II are chiar hiperinsulinism.Excesul de insulina, treptat, prin feeed-back neg.( down-regulation) det. scaderea formarea de receptori tisulari pt. insulina.Astfel, insulina este in cantitate crescuta, dar nu-si poate realiza efectele => cresterea si mai mult a glicamiei =>o stmulare si mai put. a secretiei de insulina =>se creaza astfel un cerc vicios.

Treptat apare epuizarea secretorie de insulina => hipoinsulinismul, caracteristic DZ.
Tesuturile capata rezistenta la act. insulinei.
Rar, creasterea rezistentei tisulare la insulina se poate real. si prin defecte ale rec. tisulari pt. insulina, sau in prezenta receptorilor normali, dar cu defecte la niv. mesagerilor secunzi, sau in canditiile secretiei unei insuline anormale (are afinitate scazuta pt rec., conversia incompleta a proinsulinei in insulina, proinsulina are 5% din activitatea biologica a insulinei).

DIABETUL ZAHARAT GESTATIONAL

Pe masura avansarii unei sarcini in mod normal, apar modificari hormonale ce afecteaza si homeostazia.
Creste secretttia de insulina din cauza hiperplaziei cel pancreatice dat de cantitatile crescute de estrogeni si progesteron.
Creste rezistenta tisulara la act. insulinei datorita nivelelor crescute ale hormonilor antagonisti insulinei, ce contracareaza act. acesteia (glococorticoizii, lactogenii placentari).
IN mod obisnuit, totusi se pastreaza un echilibru.
Exista sit. rare cand cresterea rezistentei este proportional mai mare decat cresterea secretiei de insulina => se instaleaza diabetul gestational.
De obicei, dupa terminarea sarcinii, acest tip de DZ dispare.

MECANISMELE DE ACTIUNE INTRATISULARE ALE INSULINEI

Prealabil are loc fixarea de receptori specifici membranari.
Tesuturile ce au o densitate crescuta de rec. insulinici = tesuturi insulinodependente (tes. adipos, tes. muscular scheletic, tes. hepatic).
Dupa fixare, complexul insulina- receptor este internalizat (vezicule), iar insulina isi exercita ef.atata timp cat exista legatura dinre ea si rec.Treptat, complexele vin in contact cu lizozomi, enzimele proteolitice ale acestora detaseaza insulina de receptor,o degradeaza, iar rec. este redat mb.
Fixarea insulinei de rec. sau este capabila sa induca activarea guanilatciclazei => creste cantitatea de GMPc (meseger secund) => activarea enzimelor implicate in sinteze = sintetaze ( glicogen-sintataza, sintetazele lipidice si pe cele protidice) =>insulina este un hormon anabolizant.GMPc activeaza protein-kinaze implicate in fosforilarea / defosforilarea unor enzime => activare / inhibare enzimatica.
Fixarea insulinei de rec. stim. elibererea de Ca de pe diferite str.mb., iar cresterea aCaicitopl. inhiba adenilatciclaza => scade rpoductia de AMPc => insulina inhiba enzimele AMPc=dependente (fosforilazale) =>inhiba glicogenoliza, lipoliza.
Deasemenea insulina stimuleaza si pompa mb. de Na / K.
Deasemenea activeaza si o proteaza asociata mb. ce desprinde din str. proteica mb., peptide ce pot functiona ca mesageri secunzi ai insulinei.

INSULINA SI METABOLISMUL GLUCIDIC IN DIABETUL ZAHARAT

Efectele sunt mai ales la nivel hepatic si muscular.
In conditii fiziologice, insulina are pe metab glucidic urmatoerele efecte: a) stimuleaza patrunderea intracelulara a glucozei,prin activarea exokinazelor ce fosforileaza glucoza => G-6-P ce poate traversa mb.cel. (la niv hepatic activeaza gluco-kinaza) b) stimuleaza consumul intracelular de glucoza, prin stimularea glicolizei datorita activarii enzimelor cheie ale sale (fosfo-fructo-kinaza, piruvat-kinaza) =>se amplifica si suntul pentozo-fosfatilor => riboza necesara sint de ac. nucleici +NADPH necesar sint de ac. grasi si colesterolului, si ciclului Krebs datorita activarii enzimelor sale cheie (piruvat-dehidrogenaza, citrat-sintataza, malat-dehidrogenaza). c) la niv.tes. muscular, insulina stimuleaza depunerea surplusului de glucoza sub forma de glicogen,pri stimularea glicogen-sintetazei d) inhiba glicogenoliza in inhibarea activitatii fosforilazelor. e) la niv. hepatic, inhiba gluconeogeneza,pt. ca inhiba cele 4 enzime cheie: piruvat-decorboxilaza, fosfo-enol-piruvat-carboxi-kinaza, 1,6-difosfataza, G-6-fosfataza.
TOATE ACESTE EFECTE CONDUC IN FINAL LA HIPOGLICEMIE
In DZ, dat. deficitului de insulina, aceste 5 mecanisme sunt perturbate =>efecte contrarii =>HIPERGLICEMIE.
Cand glicemia este ami mare de 180mg%,cantitatea de glucoza filtrata glomerular devine mult prea mare =>este depasita capacitatea maxima tubulara de reabsortie renala a glucozei =>cantitatea excedentara este eliminata pri urina =>GLICOZURIA.

Dar, cum glucoza are ef. osmotic, eliminarea renala de glucoza va antrena si o eliminare crescuta de apa =>POLIURIA.
Poliuria det. deshidratare extracel. hipertona (creste aNai si aGlui ) =>hipertonia extraga apa din sectorulintracel => priederea continua =>tendinta la deshidratare globala =>stimularea mecanismului setei =>ingesti de cantit. crescute de apa =>POLIDIPSIA.
Scaderea patrunderii glucozei in neuronii din centrul foamei => senzatir permanenta de foame =>POLIFAGIA (neuronii centrului foamei sunt singurii neuroni insulinodependenti).

INSULINA SI METABOLISMUL PROTIDIC IN DIABETUL ZAHARAT

Fiziologic, insulina are urmatoarele actiuni pe metab protidic: a) stimuleaza sinteza de proteine prin
1) activarea de ADN si ARN-polimeraze => stimuleaza sinteza de ac nucleici
1) favorizeaza legaturile peptidice intre a.a.
2) stimuleaza factorii de transcriptie
3) furnizeaza energia nec sint. proteice, prin stimularea ciclului Krebs b) limiteaza catabolismul proteic, inhiband o serie de enzime lizozomale proteolitice ce degredeza diferite proteine.
In DZ I,cu deficit sever de insulina, sinteza de proteine scade f. mult si predomina catabolismul proteic (astfel se explica topirea progresiva a maselor musculare, vindecerea anevoioasa a leziunilor tisulare si focarelor inflamatorii ,riscul crescut pt. complicatii infectioase, prin afectarea sint. de IgG, nivelele circulatorii crescute ale catabolitilor protidici: uree, ac. uric, creatinina ).

INSULINA SI METABOLISMUL LIPIDIC IN DIABETUL ZAHARAT

Normal, insulina are urmatoarele efecte pe metabolismul lipidic, de la niv. hepatic si adipos: a) stimularea sintezei de ac. grasi, datorita activarii enzimei cheie: acetil-CoA-carboxilaza b) stimularea sintazei de TG din ac. grasi si glicerol, datorita activarii enzimei cheie: TG-sintataza c) stimularea sintezei de colesterol, prin activarea enzimei hidroxi metil-glutamil-CoA-reductaza d) inhiba lipoliza, pri inhibarea lipazei e) inhiba metabolizarea oxidativa a AG de la niv hepatic,prin inhibarea enzimei acil- carnitil-transferaza f) stimuleaza formarea, la niv. heptic, de lipoproteine = forma de transport in circulatie a fractiunilor lipidice; doarece sunt nemiscibile in sange, sunt invelita de apo-proteine cu caracter hidrfil =>transport g) stimularea la niv. hepatic a sintezei de mat lipidic;totusi nivelulacestor produsi nu creste ,deoarece este stimulat si metab tisular al acestora;de ex.1) stimularea enz. endoteliale lipo-protein-lipaza => hidroliza TG => AG + glicerol =>patrund in cel. adipoase uinde reconstituie TG; ex.2) stimularea de rec. pt lipoprotinele bogate in colesterol (LDL) =>captare mai buna si folosirea colesterolului pt str.mb si submb.
In DZ :- sintezele lipidice se reduc
-lipoliza nu este inhibata, chiar este puternic stimulata =>eliberarea in circulatie a unor cantitati crescute de AG =>la niv. hepatic (in lipsa insulinei) acestia sunt metab pe cale oxidativa => creste cantitatea de acetil-CoA.Datorita deficitului sever de insulina, acetil-CoA nu poate intra coresp in 3 cai metabolice importante,dependente de insulina:
Krebs, sinteza de AG si sinteza de colesterol; =>acetil-CoA va urma alta cale, insulinoindependenta = sintaza hepatica a corpilor cetonici
=>CETOGENEZA (ac. ? hidroxi-butiric, acetona, ac.cetoacetic)
Sintetizati in cantitati crescute,este depassita capacitatea de utilizare tisulara => acumularea lor in org. => acidoza metabolica = cetoacido za diabetica.
In cazul deficitului sever, este si mai mult scazuta sint de lipoproteine, este si mai crescut nivelulcirculant,deoareca scade si metabolismul periferic =>risc crescut la complicatii ateromatoase.
Chiar si in stadiile initiale ale DZ II, niv. lipidelor este crescut, pt. ca excesul de insulina stimuleaza formerea de lipoproteine cu continut mare de TG.