u6z8zc
Inflamatia este o reactie tisulara de aparare locala cu participarea intregului organism; aceasta reactie are caracter nespecific si este constituita din ansamblul de modificari vasculare, celulare si umorale care au ca scop asanarea si vindecarea leziunilor tisulare produse de diferiti agenti agresogeni (leziunile pot fi la nivelul celulelor proprii, matricei celulare sau la nivelul endoteliului vascular).
Caracteristicile procesului inflamator:
• Intr-o prima etapa limiteaza efectele lezionale ale agentului agresor;
• In etapa secunda contribuie la refacerea structurilor lezate;
• Nu este un proces generator de leziuni tisulare; exceptie -; nu sunt considerate reactiile de inflamare generate de procese imune patologice;
• Inflamatia este perfect adaptata cantitativ si calitativ in raport cu intensitatea si intinderea leziunilor tisulare;
Agentii etiologici ai inflamatiei sunt:
A. Agenti infectiosi (septici): bacterii, virusuri, ricketsii, fungi, paraziti.
B. Agenti neinfectiosi:
• Mecanici (traumatici);
• Termici (arsuri, energia electrica, energia radianta);
• Chimici:
- Exogeni: substante de natura acida sau bazica;
- Endogeni: sarurile biliare care vin in contact cu alt tesut decat cel de origine, cum ar fi peritoneul, produc o inflamatie foarte grava.
Aspectul histopatologic al leziunii inflamatorii:
• In centrul focarului - celule necrozate;
• La periferie - celulele prezinta importante alterari metabolice si ale aspectului microscopic;
Etapele reactiei inflamatorii:
A. Etapa vasculara este reprezentata de un aflux puternic de celule proinflamatorii (PMN, monocite, eozinofile) la nivelul peretelui vascular din aria inflamata. Acest aflux se desfasoara sub actiunea unor mediatori solubili formati si eliberati din focarul inflamator. Efectele acestor mediatori se pot impartii in:

• Efecte vasculare:
• vasodilatatie;
• cresterea permeabilitatii capilarelor;
• modificari functionale la nivelul celulelor endoteliale (stimuleaza expresia unor receptori);
• efecte chemotatctoare de leucocite si activarea metabolica a acestora.
B. Etapa celulara cuprinde activarea metabolica completa a celulelor proinflamatorii chemoatrase si migrarea lor prin peretele vascular pana in centrul focarului inflamator unde isi exercita functiile:
• Fagocitoza;
• Citotoxicitatea oxigen dependenta.
C. Etapa de reparatie tisulara, cuprinde urmatoarele sub-etape: a) Fibroplazia - refacerea structurii matricei extracelulare; b) Angiogeneza- refacerea structurilor vasculare; c) Remodelarea tisulara locala (etapa cicatriciala).
Clasificarea celulelor proinflamatorii
1. Celule proinflamatorii profesionale: PMN, monocite, macrofage, eozinofile; acestea au cateva caracteristici comune:
• Au capacitate de fagocitoza si citotoxicitate;
• Nu sunt celule perfect autonome; functiile lor depind de participarea unor celule cu rol accesor: celule endoteliale, trombocite, mastocite, bazofile.
2. Celule profesionale care intervin in reparatia tisulara:
• Fibroblasti - produc colagen - refac matricea extracelulara;
• Celule endoteliale - initiaza angiogeneza;
• Celulele epiteliale - refac stratul epitelial al mucoaselor acolo unde acesta este lezat;
Functiile acestor celule depind de activitatea celulelor proinflamatorii - refacerea tisulara depinde de calitatea reactiei proinflamatorii.
Celulele proinflamatorii profesionale sunt distribuite in trei sectoare :medular, circulant si tisular.
A. Sectorul medular cuprinde procesele de: diferentiere, maturare si multiplicare a celulelor seriei albe, din care cele mai importante sunt PMN si monocitele;
• PMN trec in circulatie complet maturate;
• Monocitele parasesc sectorul medular partial maturate; maturarea acestora se definitiveaza dupa ce acestea au intrat in tesuturi, devenind macrofage;
Un rol important in diferentierea celulei stem il joaca o serie de citokine ( IL1, IL3, IL6) factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) si factorul de stimulare a coloniilor de granulocite si macrofage (GM-CSF); in conditii bazale aceste IL sunt produse la un nivel bazal a.i. se realizeaza o productie mica de granulocite si monocite. In cazul existentei unui focar inflamator creste productia de citokine care stimuleaza astfel productia de granulocite si monocite.
B. Sectorul circulant cuprinde:
1. Compartimentul axial care se afla intr-o miscare permanenta;
2. Compartimentul marginal -; la acest nivel are loc marginatia leucocitara -; aderarea leucocitelor de suprafata endoteliului vascular.
Aderarea leucocitelor are 3 etape: a) Aderarea reversibila -; consta in stabilirea unor contacte mobile si laxe intre leucocitele marginate si celulele endoteliale datorita carora leucocitele se rostogolesc permanent pe suprafata endoteliului vascular in cadrul procesului numit ROLLING leucocitar :
- proces pasiv generat de forta fluxului sanguin;
- proces permanent care se desfasoara pe suprafata intregului endoteliu;
- scop:
• Permite eventuala activare locala in cazul aparitiei unui focar inflamator;
• Realizeaza o supraveghere permanenta a tesuturilor in scopul depistarii unui proces inflamator;
- proces mediat receptorial; b) Aderarea ireversibila:
- permite stabilirea unor contacte stranse intre leucocite si endotelii;
- presupune activarea metabolica a celor doua tipuri celulare;
- se realizeaza prin contacte receptoriale intre: integrine (pe leucocite) si ICAM (pe endotelii);
- se desfasoara cu maxim de eficacitate in conditiile unui proces inflamator avand un caracter local;
- se produce si in conditii fiziologice, cu un caracter generalizat, deoarece si in mod fiziologic PMN si monocite ajung in tesuturi; fiziologic, substantele activatoare sunt: C3a si C3b; c) Calea leucocitelor in procesul de diapedeza
Leucocitele activate elibereaza un factor care favorizeaza contractia celulelor endoteliale a.i. se deschid jonctiunile intercelulare pe unde leucocitele vor parasi spatiul vascular. In cadrul acestui proces leucocitele utilizeaza si colagenaza care va usura trecerea acestora.
Receptorii implicati in aderarea reversibila si ireversibila
Selectinele -; glicoproteine transmembranare care in segmentul extracelular contine trei domenii: un domeniu lecitinic, un domeniu EGF-like si un domeniu alcatuit din mici secvente repetitive de aminoacizi.
Lecitine sunt receptori ce recunosc structuri glucidice; domeniul lecitinic al leucocitelor recunoaste structuri glucidice din glicoproteinele care pot fi:
• intens glicozilate;
• intens sializate;
• au continut ridicat de creonina si serina;
Exemple de receptori:
- Selectina L (aflata pe leucocite ) si contraligandul sau GlyCAM1 (molecula de adeziune, glicozilata) -; legatura specifica pentru procesul de Rolling. Atat selectina L cat si GlyCAM1 sunt molecule constitutive de pe leucocite si endotelii.
- Selectina E -; se afla pe celulele endoteliale dar nu in mod constitutiv; exprimarea sa este indusa de anumiti factori puternic reprezentati in focarul inflamator: TNF, hipoxie locala, Ag bacteriene; contraliganzii ei sunt reprezentati de glicoproteine sializate care se afla in mod constitutiv pe leucocite:
• oligozaharid Lewis;
• ESL (ligand pentru selectina E );
• N-ALG (N-acetil lactozamina glicozilata).
- Selectina P este prezenta pe plachete dar si pe celulele endoteliale; exprimarea acestei molecule se face datorita unor mediatori eliberati in focarul inflamator: trombina, histamina, bradikinina. Aceasta molecula este un receptor de aparare, de alarma. Contraligandul sau este reprezentat de PSGL (ligand granular pentru selectina P).
Receptorii implicati in aderarea ireversibila (proces ce presupune activarea metabolica sub actiunea mediatorilor solubili): integrine (pe leucocit) si ICAM (pe endotelii) -; nu sunt receptori constitutivi.
ICAM -; apartine superfamiliei imunoglobulinelor.
Integrinele sunt glicoproteine heterodimerice formate dintr-un lant - si un lant -; deoarece lantul - este mai constant decat -, acesta este folosit drept criteriu de clasificare al integrinelor a.i. vom avea integrine -1 , -2 si -3; mai importante pentru reactia inflamatorie sunt -1 si -2.
- Integrinele -2 sunt receptori leucocitari prin care leucocitele angajeaza legaturi heterotipice (cu celule de alt tip):
• -2 + -2a = LFA1 (Ag asociat functiei leucocitare);
• -2 + -2b = CR3 -; receptor pentru complement;
• -2 + -2c = CR4 -; receptor pentru complement;
- Integrinele -1 intervin in migrarea leucocitului pana in centrul focarului inflamator. Ex.:
• VLA4 -; este situat pe membrana pseudopodului si recunoaste secvente de 3-4 aminoacizi (Arg-Gli-Asp sau Arg-Gli-Asp-Ser);
C. Sectorul tisular cuprinde:
• Neutrofile ce patrund in tesuturi si sunt capabile sa-si exercite functiile;
• Monocite care isi definitiveaza maturarea;
In conditii fiziologice, PMN si macrofagele recunosc, indeparteaza si distrug celulele alterate, moarte. In conditii patologice, aceste celule au rolul de a indeparta toate celulele self sau non-self care sunt alterate.
Mecanismul general de activare al leucocitelor aderate la endoteliu.
Leucocitele aderate sunt activate metabolic sub actiunea unor mediatori (factori chemotactici) reprezentati de:
• Componente ale complementului;
• Diferite oligozaharide sau glicoproteine bacteriene;
• Leukine si citokine;
• Proteine denaturate;
Pe suprafata leucocitelor exista in mod constitutiv receptori pentru acesti factori; receptorii au in domeniile extracelulare situsuri combinative pentru factorii chemotactici; tot in segmentul extracitoplasmatic receptorii vin in contact cu un mesager secund: proteina G care se activeaza - activarea PLC - activarea caii PIP2 - DAG + IP3.
DAG:
• Fosforileaza alte enzime celulare, activandu-le;
• Stimuleaza protooncogene responsabile de productia de citokine;
• Activeaza NADPH -; oxidaza cu rol in initierea productiei de radicali liberi de O2.
IP3 -; mobilizeaza Ca2+ din depozite - creste concentratia intracelulara de Ca2+- se activeaza miozin-light-chain-kinaza (MLCK) - se activeaza profilina care este responsabila de polimerizarea moleculelor de actina - gel de actina ce sta la baza formarii pseudopodelor.
• MLCK activeaza contractilitatea actino-miozinica a leucocitului, determinand migrarea acestuia pana in centrul focarului inflamator.
In concluzie, activarea leucocitara determina:
- Migrare;
- Fagocitare;
- Citotoxicitate O2 dependenta.