g8q14qq
-identificarea in 1983 a HEV si in 1989 a HCV dezmembreaza vastul grup al hepatitelor nonA nonB
-in 1993 este descris HFV
-in 1995 au fost clonate,secventializate si studiate virusurile GB (GBV) si G (HGV)
-exista 8 virusuri hepatitice : A,B,C,D,E,F,G,GB
-caracteristicile virusurilor hepatitice:

Virus A B C D E F G GB:
GBA
GBC
Familia Picorna viridae Hepadna viridae Flaviviridae
Togaviridae Satelit Calci-viridae Flavi viridae Flavi viridae
Genom ARN ADN ARN ARN ARN ADN ARN ARN
Anvelopa - + + (+) - + +
Contaminare Enterala Parenterala Parenterala Parenterala Enterala Enterala Parenterala Parenterala
Risc transfuzional - + + + - + +
Hepatita fulminans - + + + (+) + +
Hepatita cronica - + ++ + - + +
Terapie antivirala - Vidarabina
IFN IFN - - - Prevenire prin vaccin + + - + - - -

A. Hepatita acuta A
-etiologie:HAV
-familia Picornaviridae
-genom : ARN
-nu prezinta invelis
-perete constituit din proteine de capsida ce invelesc partea centrala (ARN)
-genomul contine informatia genetica necesara pt.2227 aminoacizi
-contaminare : enterala
-sursa de infectie:
-bolnavii cu hepatita acuta virala A manifesta clinic sau asimptomatica
-dupa unii autori->maimutele
-cai de transmitere:
-fecal-orala (enterala)->”boala mainilor murdare”
-maini murdare
-obiecte contaminate
-consum de apa contaminata
-sange->donatori de sange contaminati
-saliva
-cale sexuala
-patogenie:
-contaminare pe cale digestiva->virusul trece de bariera gastrica->absorbtie in zona intestinala-> sange (viremie)->ficat
-la nivelul celulei hepatice exista receptori specifici pt.HAV->virusul patrunde in interiorul hepatocitelor->sinteza proteinelor necesare capsidei + transmiterea informatiei de pe ARN cu scopul formarii de aminoacizi pt.noi copii de ARN
-capsida incorporeaza ARN-ul->asamblarea virusului->grupare sub forma de vezicule->caile biliare ->membrana veziculelor se rupe sub actiunea bilei->eliberare de virusuri nou-formate
-o parte dintre virusuri se indreapta prin caile biliare in duoden->intestin->scaun
-o parte din virusuri afecteaza celulele biliare indemne
-o alta parte din virusuri trec in sange
-celula hepatica ce a servit ca si gazda pt.virus moare;in perioada de replicare a virusului nu exista modificari ale celulei hepatice in sensul distrugerii ei->nu se produce citoliza
-cand virusul ajunge in canaliculele biliare este prezent procesul inflamator hepatic->s-au format mecanisme imune ce intervin in distrugerea celulelor hepatice
-la aprox.7 zile de la patrunderea in organism a virusului,atg.viral apare in cantitate mare in citoplasma hepatocitelor
-imunitatea umorala:
-apar IgM strans legate cu simptomatologia;dispar dupa 3-6 luni;in 25% din cazuri persista peste 6 luni
-IgG (atc.neutralizanti,protectivi) apar in faza de declin a bolii
-imunitatea celulara:
-LT citotoxice (CD8+) au rol redus
-important este raspunsul in atc.moderat prin intermediul LT helper (CD4+)
-clinic:
-incubatia : 14-42 zile
-debut->forme diverse,atipice:
1. forma pseudogripala
-febra
-mialgii
-astenie
-adinamie
2. forma pseudoreumatismala->artralgii
3. gastroenterocolita
-greturi,varsaturi
-dureri epigastrice
-uneori scaune diareice
4. debut asemanator unei boli neuropsihice
-astenie
-adinamie
-irascibilitate
-insomnie
5. debut cu eruptii tegumentare
-febra
-elemente eruptive scarlatiniforme,rujeoliforme,rubeoliforme
6. forma pseudoapendiculara
-dureri abdominale
-greturi,varsaturi
7. gastrita acuta
-dureri epigastrice
-varsaturi
8. colica biliara
-colecistita acuta
-litiaza biliara
-perioada de debut dureaza 1-10 zile
-la examenul obiectiv->usoara hepatomegalie cu sensibilitate la palpare
-perioada de stare:
-simptomatologia de debut incepe sa se remita treptat
-apare coloratia galbena sclero-tegumentara->icterul
-hepatomegalie sensibila la palpare,consistenta moale
-afectare cardio-vasculara->bradicardie,semne de miocardita (determinata dupa unii autori de actiunea directa a virusului iar dupa altii de tulburarile metabolice
-afectare renala->cilindrurie,hematurie,albuminurie moderata
-afectare pancreatica
-simptomatologie nervoasa->astenie,adinamie,somnolenta (evolutie grava)
-elementele eruptive incep sa remita
-tulburari de coagulare->epistaxis,gingivoragii
-examinari de laborator:
-- sideremia
-- transaminazele esp.TGP
-perioada de declin->dupa 2 saptamani de la debutul bolii
-diagnostic pozitiv:
1. ancheta epidemiologica
2. date clinice
3. date paraclinice
-examinari de urina:
-UBG->r.Ehrlich
-pigmenti biliari->r.Lugol
-Tymol - (V.N. < 4 UML)
-bilirubina - esp.pe seama bilirubinei indirecte
-icter > 3 mg%
-subicter 1-3 mg%
-transaminaze : TGP > 30 mU -> distrugerea celulelor hepatice
-determinarea IgM specifice din sange
-evidentierea virusului din scaun prin microscopie electronica
-IgG au interes epidemiologic
-diagnostic diferential:
-gripa
-toxinfectiile alimentare
-reumatism
-apendicita acuta
-litiaza biliara
-colecistita acuta
-boli psihice
-rubeola
-rujeola
-tratament:
1. regim igieno-dietetic
-izolare
-repaus la pat
-alimente fara grasimi animale
-glucide
-carne de peste,pasare
-fructe
-uleiuri esp.vegetale
2. hepatoprotectoare
-vitamine din grupul B
-silimarina
-nu exista tratament etiologic->promisiuni : amantadina,ribavirina
-profilaxie:
1. imunizare pasiva
-Ig specifice 0.02-0.06 ml/kg i.m.
-sunt eficiente 2-6 luni,daca s-au administrat inaintea contaminarii
2. imunizare activa
-exista 3 tipuri de vaccin->inactivat,viu atenuat,recombinat
-se foloseste vaccinul Salk inactivat:
-2 injectii la interval de 30 zile
-a 3-a injectie la 12 luni
-confera imunitate 100% timp de 10 ani
B. Hepatita acuta B
-etiologie:HBV
-virus cu ADN
-familia Hepadnaviridae,gen Hepadnavirus (HBV = Hepadnavirus tip 1)
-exista forme sferice (diametru 15-20 nm) si forme filamentoase,tubulare (diametru 20-200 nm)
-la exterior prezinta anvelopa (atg.HBs)->proteine mici (SHBs),mijlocii (MHBs) si lungi (LHBs)
-atg.HBs invelesc nucleocapsida (core) alcatuita din:
-atg.HBc
-atg.HBe
-ADN + ADN-polimeraza->partea centrala
-genomul (ADN) este alcatuit din:
1. gena S->codifica atg.HBs
-regiunea pre-S1->codifica 108 aminoacizi->formarea de proteine necesare pt.fixarea pe receptorii hepatocitului
-regiunea pre-S2
-regiunea S propriu-zisa
2. gena C
-regiunea pre-C->codifica atg.HBe
-regiunea C (183 aminoacizi)->codifica atg.HBc
-se pot produce mutatii:
-mutatii in regiunea C->nu se sintetizeaza atg.HBc->nu reactioneaza cu IgM anti HBc
-mutatii in regiunea pre-C->nu se sintetizeaza atg.HBe
3. gena P->codifica 832 aminoacizi
-informatia necesara pt.sinteza ADN-polimerazei
4. gena X->codifica 154 aminoacizi
-sinteza elementelor necesare transmiterii informatiei si replicarii virale
-replicarea virala:
-virusul se fixeaza la nivelul celulelor hepatice->fuziunea virusului cu membrana hepatocitara-> eliberarea anvelopei->sub actiunea ADN-polimerazei se formeaza ADN dublu catenar inchis->transmiterea informatiei
-de pe catena L (-) informatia va fi transmisa prin intermediul ARN-polimerazei de 2.1 kbaze pe mARN de 3.5 kbaze;aceasta modalitate de replicare il apropie de retrovirusuri->posibilitatea aparitiei de mutante
-se formeaza ARN pregenomic cu informatia de pe catena L (-)
-in citoplasma are loc sinteza proteinelor pt.nucleocapsida->ARN pregenomic este incorporat in capsida->transfer pe catena L (-)->noul ADN viral->formarea noului virus->trecere in reticulul endo-plasmatic->eliberarea din celulele hepatice
-variabilitatea HBV:
-Okamoto->intr-un an,la un individ,la nivelul unui singur nucelotid apar 1.4 * 105 -; 3.2 * 105 mutatii->de 104 ori mai multe mutatii decat la alte virusuri cu ADN
1. mutatii la nivelul regiunii pre-C->mutatii ale HBe->2 forme de hepatita:
-forma cu relativa stabilitate a transaminazelor si a ADN-ului viral seric
-forma cu reactivari virale succesive si episoade citolitice intense
2. mutatii la nivelul regiunii C->se caracterizeaza prin absenta epitopilor imunologici ai atg.HBc cu absenta atc.antiHBc la subiectul infectat
-patogenie->in hepatocitoliza exista 3 mecanisme:
1. mecanisme ale imunitatii mediate celular->efectorii distrugerii hepatocitelor sunt reprezentati de: a) limfocitele NK->prima linie de aparare antivirala
-celulele sinusoidale hepatice au o activitate asemanatoare b) LT citotoxice
-atg.virale din citoplasma hepatica in prezenta moleculelor MHC I sensibilizeaza LT citotoxice ce se indreapta spre hepatocitele afectate
-LT citotoxice contin granulatii cu porfirine si esteraze intre nucleu si membrana
-dupa realizarea legaturii LT-hepatocit->granulatiile isi elibereaza continutul->porfirinele si esterazele lizeaza membrana hepatocitara->compromiterea celulelor hepatice

c) atc.produsi de LB->recunosc atg.prin fragmentul Fab
-fixeaza complementul prin fragmentul Fc d) limfocite ucigase („killer”)
-lizeaza celulele daca se fixeaza prin atc.datorita receptorului Fc
-determina citotoxicitatea celulara dependenta de atc.
2. actiunea directa a virusului->multiplicarea HBV in interiorul hepatocitului->acumulare in exces de proteine virale->liza hepatocitului
-replicarea virala se produce esp.la imunodeprimati
3. interventia ambelor mecanisme->daca gradul afectarii imunitatii nu este avansat
-tablou clinic:
1. perioada de incubatie : 42-160 zile
2. perioada de debut
-febra
-astenie
-adinamie
-scaune diareice
-artralgii
-eruptii tegumentare
3. perioada preicterica
-urini inchise la culoare
-starea generala se altereaza
4. perioada icterica
-coloratie galbena sclero-tegumentara
-hepatomegalie sensibila la palpare,consistenta moale
-splenomegalie
-revarsat pleural consecinta complexelor imune
-manifestari cardiace
-manifestari vasculare->vasculite
-manifestari renale->glomerulonefrita
-manifestari psihice->encefalopatia hepatica
-manifestari nervoase->mielita
-forme clinice:
1. forma anicterica->rara
2. forme icterice prelungite a) forma icterica prelungita simpla->regresie lenta a icterului b) forma icterica persistenta
-persistenta tabloului histo-patologic 1-3 ani
-nu exista elemente de cronicizare c) forma colestatica
-persistenta icterului
-prurit tegumentar
-- fosfatazelor alcaline
-- bilirubinei
-colesterol > 300 mg% d) forma ondulanta (recidivanta)
3. forme severe a) forma fulminanta
-consecinta distrugerii masive a hepatocitelor (necroza hepatocitara)
-clinic:
-inapetenta
-intensificarea icterului
-somnolenta diurna,insomnii nocturne
-hemoragii->epistaxis,gingivoragii
-ficat - in dimensiuni
-paraclinic:
-- transaminazelor
-TQ prelungit ( > 15 secunde) b) forma subfulminanta
-diagnostic serologic:

Faza Atg.HBs/atc.anti HBs Atg.HBe/atc.anti HBe Atc.antiHBc HBV-ADN
Infectie acuta Atg.HBs Atg.HBe IgM Prezent
Infectie cronica faza replicativa Atg.HBs Atg.HBe IgG Prezent
Infectie cronica faza nereplicativa Atg.HBs Atg.HBe IgG Absent
Vindecare Atc.antiHBs Atc.antiHBe IgG Absent

-diagnostic diferential:
1. al formei preicterice
2. al formei icterice
-ictere prehepatice
-ictere hepatice
-CMV,EBV,v.ECHO,enterovirusuri
-septicemii
-febre tifoide
-salmonelloze
-amoebiaza cu localizare hepatica
-ictere posthepatice->ictere mecanice:
-obstructie determinata de ascarizi
-neoplasm de cap de pancreas
-carotinemia
-anemii
-neoplasme
-complicatii:
-hepatita fulminans
-cronicizare
-cancer hepatic (aprox.30%)
-nevrite
-mielite
-vasculite
-poliradiculonevrite
-tratament:
1. regim igieno-dietetic
-repaus la pat
-alimente bogate in glucide->miere,compoturi proaspete
-uleiuri vegetale,fructe
-carne de pasare,peste
2. hepatoprotectoare
-vitamine de grup B
-Mecopar 3 * 1 tb./zi
-Metaspar
-Silimarina : 3-6 tb./zi
-Trofopar
-Aspatofort
3. tratamentul hepatitei acute cu evolutie spre cronicizare
-o evolutie acuta evolueaza spre cronicizare daca exista urmatorul profil imunologic:
-prezenta atg.HBs
-prezenta atg.HBe
-prezenta atc.antiHBc IgM si totali
-prezenta ADN viral si a ADN polimerazei
-absenta atc.antiHBe
-daca acest profil persista mai mult de 6 luni->IFNa
-in formele acute nu se administreaza IFN
-efectele IFN:
-efect antiviral->degradeaza mARN
-efect imunomodulator->sporeste expunerea MHC I pe suprafata hepatocitelor
-activeaza celulele NK si macrofagele
-doza de IFN : 3 * 3 milioane U/saptamana 1 an
-alte medicamente antivirale:
-ribavirina->rezultate favorabile in asociere cu IFN
-nucleozide analoage->famciclovir,lamivudina
-lamivudina da mutante virale rezistente
-s-a incercat administrarea de vaccin antihepatita B in hepatitele virale cronice
4. tratamentul hepatitei fulminans
-plasma sau sange proaspat
-cortizon
-perfuzii cu glucoza si aspatofort
-arginina-sorbitol
-controlul timpilor de coagulare
C. Hepatita acuta C
-HCV face parte din familia Togaviridae sau Flaviviridae
-este un virus cu ADN
-prezinta anvelopa
-contaminare parenterala->sange
-poate realiza hepatita fulminanta
-evolutie spre cronicizare
-structura virala:
-diametru = 36-72 nm
-la exterior->anvelopa (proteine);apoi un strat lipidic iar la interior ARN
-proteinele genomului:
-C22¬->informatii din regiunea C
-C33c->informatii din regiunea NS3
-C100->informatii din regiunea NS4
-5.1.1->informatii din regiunea NS5
-C200->fuziune de proteine C33 + C100
-evenimente serologice:
-in ficat de la momentul infectant apare ARN viral
-primii atc.apar fata de proteinele C22 (titru - mult timp) si C33
-ulterior apar atc.fata de NS5 iar apoi fata de C100
-testele ELISA de generatia III stabilesc atc.de faza acuta
-testele de generatia I si II determina doar atc.totali
-incubatie : 1-1.5 luni
-simptomatologie saraca:
-astenie
-adinamie
-transaminazele - in peak-uri sau in platou
-evolueaza adesea spre cronicizare
-pot evolua spre neoplasm hepatic
-tratament:
-igieno-dietetic
-patogenetic
-IFN 3-6 milioane de 3 ori/saptamana 4-6 luni
D. Hepatita acuta D
-HDV = virus defectiv
-nu are anvelopa
-coexista cu HBV
-evidentiat in 1977->Rizetto
-sursa de infectie,date clinice si paraclinice asemanatoare cu HBV
-hepatitele cu infectie dubla sunt usu.mai grave decat hepatitele B si evolueaza usu.spre cronicizare
-tratament asemanator cu hepatita B
E. Hepatita acuta E
-HEV = v.cu ARN
-familia Caliciviridae
-nu prezinta anvelopa
-transmitere enterala
-la femeia gravida in al 3-lea trimestru de sarcina poate apare hepatita fulminans
-nu exista tratament antiviral
-nu exista vaccin
F. Hepatita acuta F
-HFV = v.cu ADN
-transmitere enterala
G. Hepatita acuta G
-HGV = v.cu ARN
-familia Flaviviridae
-prezinta anvelopa
-transmitere parenterala->sange
-poate determina hepatita fulminans si hepatita cronica
-nu exista tratament antiviral
-nu exista vaccin
H. Hepatita acuta cu virusul GB
-virusul GB = v.cu ARN
-familia Flaviviridae
-prezinta anvelopa
-transmitere parenterala->sange
-poate determina hepatita fulminans si hepatita cronica
-nu exista tratament antiviral
-nu exista vaccin