q5b7bl
Ictere disenzimatice

Definitie
Icterele familiale (constitutionale, disenzimatice) sunt sindroame hiperbilirubinemice cauzate de un defect genetic in metabolizarea bilirubinei la nivelul hepatocitelor, fara sa se produca alterari ale altor teste functional-biochimice. Pot fi perturbate: preluarea hepatocitara, conjugarea microzomala sau excretia hepatocitara a bilirubinei.
Sindroamele hiperbilirubinemice sunt determinate de perturbari in catabolismul bilirubinei. Acestea trebuiesc diferentiate de colestaza care reprezinta alterari ale excretiei biliare intra sau extrahepatice, cu sau fara icter, insotite de cresterea enzimelor de colestaza si a acizilor biliari.
Hiperbilirubinemiiile pot fi datorate cresterii productiei de bilirubina, reducerii preluarii hepatice, conjugarii deficitare sau excretiei scazute din hepatocit in bila a pigmentului conjugat. Perturbarea metabolismului bilirubinei prin defect genetic sau inhibitie medicamentoasa competitiva se poate produce la oricare dintre aceste niveluri.
Hiperbilirubinemiile familiale sunt cauzate de un defect genetic in metabolizarea bilirubinei, diagnosticul fiind bazat pe agregarea familiala, durata icterului, absenta clinica si biologica a bolilor hepatice, absenta splenomegaliei si aspectul histologic hepatic normal. Prognosticul acestor sindroame ( cu exceptia sindromului Crigelr-Najjar) este excelent.

Hiperbilirubinemiile familiale

Transmitere Varsta de debut Prognos-tic Defect in metabolis-mul bili rubinei
Histolo-gie hepatica Alte modificari Tratament
I. Cu bilirubina neconju gata

S.Gilbert

autosomal dominant

adult tanar

excelent

-scaderea preluarii bilirubinei
-reducerea
UDPGT
-reducerea duratei de viataH

normala

-

nu necesita
S.Crigler Najjar
Tip I

Tip II

autosomal recesiv

autosomal dominant

neonatal

neonatal

fatal
(icter nuclear)

supravie tuire pana la varsta adulta

absenta
UDPGT

reducerea
UDPGT

normala

normala

-

-

ineficient

fenobarbi tal

II. Cu bilirubina conjugata

S.Dubin Johnson

autosomal dominant

orice varsta

bun

deficit de excretie

ficat negru
(melani na)

-colecisto-grafie neg.
-crestere BSP la 120 min.
-excretie urinara copro-porfirina I

nu necesita
(fenobar bital)
S.Rotor autosomal dominant (?) din copilarie bun deficit de preluare si stocaj normala -colecisto-grafie poz.
-test BSP prelungit
-excretie urinaracrescuta copropor-firina I nu necesita
(fenobar bital)

Sindromul Gilbert (icterul familial nehemolitic, disfunctia hepatica constitutionala).

Definitie. Este o hiperbilirubinemie neconjugata benigna, familiala si usoara, nedatorata hemolizei, cu teste functionale si histologie hepatica normale.
A fost denumit dupa medicul francez Augustin Gilbert care l-a descris initial.
Afecteaza 2-5% din populatie, cu predominenta sexul masculin (2:1).
Etiopatogeneza. Este o afectiune ereditara cu transmitere autosomal dominanta. Bolnavii sunt heterozigoti pentru o gena mutanta. Defectul in metabolismul bilirubinei este complex: reducerea nivelului enzimei de conjugare (UDPGT), alterari in fluiditatea membranei hepatocitare care reduc preluarea bilirubinei in celula hepatica, deficit de conversie a monoglicuronidului in diglicuronid, reducerea usoara a duratei de viata a hematiilor. Multiplicitatea anomaliilor sugereaza ca sindromul Gilbert nu reprezinta o entitate ci un grup heterogen de perturbari cu aceeasi consecinta finala: hiperbilirubinemia.
Morfopatologie. Aspectul ficatului la microscopul optic este normal. La microscopul electronic apar reduceri ale microvililor si rupturi ale membranei hepatocitare la polul vascular, zone de reticul endoplasmic agranular.
Manifestari clinice. Icterul usor si intermitent se manifesta din adolescenta. Accentuarea icterului poate surveni dupa infectii intercurente, varsaturi repetate, post prelungit. Simptomele clinice pot lipsi sau sunt prezente astenia, greturile, disconfortul abdominal prehepatic. La examenul fizic nu sunt modificari, ficatul si splina fiind in limite normale.
Examinari paraclinice. Hiperbilirubinemia moderata (1-5 mg/dl) predominent neconjugata apare in pusee. Testele functionale hepatice sunt normale. Se pot utiliza o serie de teste diagnostice speciale: testul “la foame” (400 calorii) determina cresterea bilirubinei serice, testul cu acid nicotinic i.v. creste de 2-3 ori nivelul bilirubinei neconjugate la 3 ore dupa injectare prin accentuarea fragilitatii osmotice a eritrocitelor, testul cu fenobarbital (60 mg/zi) reduce hiperbilirubinemia prin inductia enzimei hepatice de conjugare.
Complicatii. Paracetamolul este eliminat prin glicuronidarea care impiedica transformarea sa intr-un metabolit hepatotoxic. Deficitul genetic de UDPGT din sindromul Gilbert poate predispune la hepatite toxice prin supradozaj.
Diagnostic. Diagnosticul pozitiv se bazeaza pe hiperbilirubinemia predominent neconjugata care apare in pusee, functia hepatica fiind normala. Diagnosticul diferential se face cu icterele hemolitice in care se constata spenomegalie, reticulocitoza, scurtarea duratei de viata a hematiilor, cu hepatopatiile acute sau cronice in care explorarile functionale si histologia hepatica sunt modificate.
Evolutie. Purtatorii de sindrom Gilbert trebuiesc informati asupra posibilitatii de aparitie a icterului in cursul infectiilor intercurente, a varsaturilor incoercibile sau a postului, precum si asupra caracterului benign al sindromului.
Prognostic. Prognosticul este bun. Durata de viata este neinfluentata.
Tratament. In general sindromul Gilbert nu necesita nici un tratament. Icterul poate fi redus prin inductie enzimatica cu fenobarbital.Este recomandata evitarea paracetamolului.

Icterul neonatal (icterul fiziologic al nou-nascutului)
Este un icter tranzitor cu hiperbilirubinemie neconjugata, care apare intre a doua si a 5-a zi de viata. Este datorat imaturitatii sistemului enzimatic hepatic. Nivelul bilirubinemiei nu depaseste de obicei 5 mg/dl. Activitatea UDPGT creste in prima sau a doua saptamana dupa nastere si icterul dispare spontan. La prematuri activitatea enzimatica este mai redusa si icterul neonatal poate fi mai pronuntat, necesitand tratament inductor enzimatic cu fenobarbital. La icterul neoatal poate contribui si un deficit de ligandine care se corecteaza in cateva zile.

Daca nivelul bilirubinei neconjugate ajunge la 20 mg/dl (eritroblastoza, administrare de medicamente competitive cu bilirubina sau inhibitori ai glicuronil-transferazei: aspirina, sulfonamide, cloramfenicol, vitamina K) nou-nascutul poate dezvolta icter nuclear prin depunerea bilirubinei in ganglionii de la baza creierului. Tratamentul consta in exanghinotransfuzie, perfuzii de albumina, fototerapia cu lumina alba sau albastra care creste oxidarea bilirubinei in compusi hidrosolubili.

Sindromul Crigler-Najjar (icterul congenital nehemolitic)
Definitie. Este o forma extrema de icter familial nehemolitic asociat cu valori foarte crescute ale bilirubinei serice neconjugate. Apare imediat dupa nastere si se insoteste de simptomele encefalopatiei hiperbilirubinemice (icter nuclear). Se datoreaza deficitului enzimei de conjugare (UDPGT).
Etiopatogeneza. Este o afectiune rara, aspectul transmiterii genetice fiind complex si heterogen. Sindromul se caracterizeaza prin absenta totala a UDP- glicuronil-transferazei (tipul 1) sau deficitul partial al acesteia (tipul 2). Se discuta posibilitatea unui spectru comun al deficitului biochimic (de conjugare a bilirubinei), cu severitate progresiva, care sta la baza diferentierii intre sindromul Gilbert si cele doua tipuri de sindrom Crigler-Najjar.
Manifestari clinice si paraclinice. Monoglicuronidul este fractiunea majora de pigment excretata in bila. Toleranta la bilirubina este redusa dar testul cu BSP este in limite normale.
Tipul 1 este cel mai rar (sub 100 cazuri descrise), fiind transmis autosomal recesiv. Hiperbilirubinemia neconjugata este mult crescuta (18-50 mg/dl). Testele biochimice hepatice sunt normale, la fel si aspectul histologic. UDP-glicuroniltransferaza lipseste complet in ficat, bila fiind decolorata prin absenta bilirubinei conjugate. Copiii mor de obicei in primul an de viata prin icter nuclear. Albumina, fototerapia si exanghinotransfuzia reduc tranzitor nivelul bilirubinei neconjugate, fenobarbitalul neavand nici un efect inductor in absenta enzimei. La supravietuitori poate apare, in prima sau a doua decada de viata, encefalopatia care impune transplantul hepatic; aceasta determina normalizarea bilirubinei serice. Clonarea, in viitor, a genei specifice a UDP-glicuronil-transferazei va putea face posibila inlocuirea enzimei.
Tipul 2 se caracterizeaza printr-un deficit partial de glicuronil-transferaza, afectiunea fiind mai putin severa. Transmiterea este autosomal dominanta. Nivelul seric al bilirubinei neconjugate este mai redus (6-22 mg/zi). Icterul nu apare inainte de adolescenta si complicatiile neurologice sunt rare. Bila contine cantitati variabile de bilirubina conjugata. Tratamentul cu fenobarbital (inductor al enzimelor microzomale), ca si fototerapia (lumina solara) reduc nivelul bilirubinei serice. Relatia patogenetica cu tipul 1 nu este bine stabilita, diferentierea celor doua tipuri de sindrom Crigler-Najjar fiind destul de dificila. Totusi, raspunsul la fenobarbital in tipul 2 este foarte bun cu cresterea mono si diglicuronidului in bila, in timp ce in tipul 1 nivelul seric al bilirubinei neconjugate si excretia sa biliara raman neinfluentate.

Sindromul Dubin-Johnson (icterul cronic idiopatic)
Definitie. Este un icter usor, cronic, benign si intermitent, cu hiperbilirubinemie conjugata, bilirubinurie si depunere de pigment negru in ficat.
Afectiunea este rara, intalnindu-se mai ales la adultii tineri si la sexul masculin.
Etiopatogeneza. Transmiterea bolii este autosomal dominanta cu expresivitate variabila. Este posibila si o transmitere autosomal recesiva. Tulburarea metabolismului consta in deficitul de excretie din hepatocit a bilirubinei conjugate, a altor anioni organici (BSP, verde de indocianina, roz-bengal, substante de contrast iodate) si a catecolaminelor. Preluarea, conjugarea si stocarea acestor substante, sunt normale. Pruritul este absent deoarece excretia sarurilor biliare este normala, hepatocitul avand cele doua mecanisme independente de secretie a anionilor organici (unul pentru saruri biliare si altul pentru alti anioni organici inclusiv bilirubina).
Morfopatologie. Macroscopic ficatul este negru-verzui. Pe sectiuni microscopice celulele hepatice contin un pigment brun. Acest pigment este melanina acumulata datorita tulburarilor de excretie hepatocitara a metabolitilor epinefrinei care formeaza polimeri de melanina. Melanina s-a evidentiat si in urina si splina acestor bolnavi. Electronomicroscopic se evidentiaza pigmentul in corpi densi ai structurilor lizozomale.
Manifestari clinice. Icterul poate apare la orice varsta, predominent in adolescenta, fiind variabil si moderat. Bolnavii pot fi asimptomatici sau pot prezenta discrete simptome: astenie, dureri abdominale. Ficatul poate fi usor marit, sensibil uneori la plapare. In perioadele icterice urinile sunt inchise la culoare. Puseele icterice sunt determinate de infectii intercurente, graviditate, anticonceptionale orale, alcool. Hepatitele virale pot determina mobilizari temporare ale pigmentului hepatic.

Examinari paraclinice. Icterul intermitent se insoteste de hiperbilirubinemie conjugata moderata (3-12 mg/dl). Probele functionale hepatice sunt normale, pruritul este absent, fosfataza alcalina si acizii biliari serici sunt normali. Este prezenta bilirubinuria. Ficatul contine pigment melanic. Nu s-au observat corelatii intre prezenta pigmentului hepatic si nivelul bilirubinei serice. Testul cu BSP este modificat, cu o valoare la limita superioara a normalului in ser la 45 min. si cu o crestere secundara la 120 min. Aceasta curba bifazica a BSP conjugat hepatic este datorata tulburarilor hepatocitare in excretia anionilor (BSP, bilirubina, substante de contrast). Colecistografia p.o. si colangiografia cu substante iodate sunt negative prin lipsa concentrarii mediilor de contrast in bila. Excretia 99m Tc-HIDA arata un aspect normal al ficatului si vezicii biliare. Exista anomalii in excretia coproporfirinelor urinare. Urina normala contine predominent izomer III, in sindromul Dubin-Johnson excretia totala de coproporfirine fiind normala dar cu predominenta izomerului I. Heteozigotii din familiile pacientilor prezinta un tip excretor intermediar.
Diagnostic. Diagnosticul pozitiv se stabileste pe baza icterului intermitent cu hiperbilirubinemie predominent conjugata, a absentei sindromului de colestaza, a aspectului histologic de ficat negru cu pigment melanic la punctia biopsie, a colecistografiei p.o. negative si a curbei bifazice la testul cu BSP.
Diagnosticul diferential se face cu icterul mecanic in care este prezent pruritul si cresc enzimele de colestaza, cu hepatita colestatica in care probele functionale hepatice si histologice sunt modificate caracteristic.
Prognostic. Prognosticul de viata este neinfluentat, fiind foarte bun.
Tratament. Tratamentul nu este necesar. Administrarea de fenobarbital determina reducerea icterului si imbunatatirea testului BSP.

Sindromul Rotor
Definitie. Este o hiperbilirubinemie conjugata cronica familiala, asemanatoare cu sindromul Dubin-Johnson din punct de vedere clinic, dar diferita patogenetic. Pigmentul negru lipseste din hepatocit.
Descrisa in 1948 de catre Rotor la o familie de filipinezi, afectiunea este mai rara decat sindromul Dubin-Johnson.
Etiopatogeneza. Se transmite autosomal dominant, dar si recesiv. Desi a fost considerata initial ca o varianta a sindromului Dubin-Johnson fara depunere de pigment in ficat, studii ulterioare au demonstrat ca cele doua sindroame reprezinta entitati fiziopatologice distincte. In sindromul Rotor exista un deficit de preluare si stocaj a bilirubinei si anionilor organici in ficat. Hiperbilirubinemia predominent conjugata s-ar datora cresterii refluxului din ficat in plasma prin reducerea legarii intrahepatice a bilirubinei deja conjugate (stocare deficitara).
Morfopatologie. Ficatul este macroscopic si la microscopul optic de aspect normal. Electromicroscopic se evidentiaza anomalii in mitocondrii si peroxizomi.
Manifestari clinice. Icterul cronic, relativ discret, cu fluctuatii, apare de obicei intre varstele de 10 si 25 ani. Intensificarea icterului poate fi determinata de enervari, oboseala, abuz de alcool, graviditate, interventii chirurgicale. Simptomele pot lipsi, si apar mai ales odata cu intensificarea icterului: astenie, inapetenta, dureri abdominale. Ficatul este in limite normale.
Examinari paraclinice. Se constata o hiperbilirubinemie predominent conjugata (3-4 mg/dl, rar pana la 20 mg/dl). Probele functionale biochimice hepatice sunt normale. Colecistografia este pozitiva. Retentia de BSP la 45 min. este crescuta, dar scade progresiv si nu exista cresterea secundara la 120 min. Excretia 99mTc-HIDA nu vizualizeaza ficatul, vezica si caile biliare. Excretia urinara de coproporfirine este crescuta cu predominenta izomerului I. Ficatul nu prezinta pigment negru in hepatocite.
Diagnostic. Diagnosticul pozitiv se face in prezenta icterului intermitent aparut din copilarie, cu hiperbilirubinemie predominent conjugata, a aspectului caracteristic al curbei BSP si a histologiei hepatice normale.
Diagnosticul diferential se face cu sindromul Dubin-Johnson prin lipsa pigmentului hepatic, curba BSP serica tipica, colecistografie pozitiva. Diferentierea de icterul mecanic se face prin absenta pruritului si a cresterii enzimelor de colestaza, fiind necesara pentru evitarea interventiilor chirurgicale inutile.
Prognostic. Prognosticul este foarte bun.
Tratament. Tratamentul nu este necesar. Adminsitrarea de fenobarbital reduce icterul si amelioreaza curba de retentie a BSP.