h3h10hh
FICATUL-metabolizarea substantelor lipofilice-REN
Enzime: cit.P450,oxidaze, reductaze, hidrolaze, enzime de conjugare (UDPGT, GSH), acetil-,metil-, aminotransferaze
Substante nepolare (liposolubile)? metaboliti polari (hidrosolubili)? bila (>300 d), urina
Functia de detoxificare: metaboliti mai putin activi si mai putin toxici
Functia de toxificare: metaboliti toxici, reactivi (paracetamol, halotan)
Hepatite medicamentoase
Orice medicament

Diferente inter-intraindividuale in biotransformarea xenobioticelor datorate factorilor de mediu si genetici

Orice tip de leziuni hepatice
Frecventa HM
25% dintre cauzele de icter

10% dintre cauzele de hepatite

10-15% dintre cauzele de IHF (50% in Anglia)

25% dintre hepatitele cronice active

Metabolizarea hepatica a medicamentelor
Faza I: OXIDARE, REDUCERE, HIDROLIZA
In microzomii hepatici
Cresc polaritatea medicamentelor liposolubile (nepolare)
Inductori enzimatici: barbiturice, alcool, anestezice, RMP, fenilbutazona, anticonvulsivante, hipoglicemiante, meprobamat
?metaboliti reactivi cu efecte biochimice( legare covalenta, lipoperoxidare, oxidarea tiolilor proteici)? necroze tisulare, mutatii, cancer
Leziuni toxice directe
Cresterea activitatii cit P450-metaboliti toxici (paracetamol)
Scaderea activitatii P450-medicamente toxice (perhexilina)
Faza II: CONJUGAREA cu o grupare hidrofila din GLICURONID, GSH, SULFAT,AA ?transferaze? detoxifiere? excretie

HM
Rata metabolizarii poate fi modificata de:
Factori genetici
Factori nutritionali
Inductia/ inhibitia enzimatica
Transportul activ:
La polul biliar al hepatocitelor
Energodependent -;poate fi saturat, inhibat competitiv prin administrarea concomitenta a unor substante (RMP, BSP)
Unele medicamente se reabsorb in intestin (CEH) ? intarzie eliminarea (h.tiroidieni, digitoxina)
Factori de risc ai HM
Dependenti de medicament
TBC-statice, steroizi cu grupari alchil-etil
Dependenti de bolnav
Polimorfismul genetic al enzimelor de metabolizare
Virsta
Sexul
Utilizarea concomitenta a inductorilor enzimatici
Risc de toxicitate(alcool, barbiturice,RMP,fenitoin
Inhibitia competitiva a exctetiei biliare
Preluare(RMP),conjugare(novob.), excretie(ACO)
Malnutritia
Scade rezervele GSH,conjugarea,activ.enzimatica
Boli hepatice preexistente-ciroza
Scade FSH, glicuronidarea,sint.Alb, sunturi p-s
Reactii hepatice medicamentoase1.Hepatotoxicitate previzibila (intrinseca)
Dependenta de doza/rata de metabolizare
Directa-medicament sau metabolit toxic
Indirecta-interfereaza cu o functie importanta a celulei
Variabilitate individuala
Activitatea cit.P450 factori care afecteaza enzimele de metabolizare(alcool, nutritie)
De la prima administrare
Reproductibila la animale de experienta
Afecteaza si alte organe
Toxicitate
Directa-perhexilina?necroza hepatocitara
Metaboliti toxici-paracetamol, halotan, chinone
Colestaza-steroizi anabolizanti, ACO
2.Hepatotoxicitate imprevizibila-idiosincrazie
Independenta de doza
Mecanism imunologic (?)
Sensibilizarea LT la Ag obtinut prin legare covalenta medicament/metabolit-Ag din membrane plasmatice/proteine microz.
R.tip IV, tip II(hipersensibilitate, citotoxicitate dependenta Ac)
In tulburari genetice
Acetilator rapid?leziuni prin metaboliti toxici
Prin readministrare-presensibilizare
Nu se reproduce experimental
Asociata cu rash, febra, artralgii
Leziuni histologice diverse
Hepatocelulare(halotan),colestaza(clorpromazina),mixte(eritromic.)

Leziuni histologice
Ale parenchimului hepatic
Hepatocelulare
Colestatice mixte
Ale sistemului vascular
Veno-ocluzive
Tromboza venelor suprahepatice-s.Budd-Chiari
Pelioza hepatica-dilatari ale sinusoidelor
Tumorale
Benigne
Maligne
1.Leziuni hepatocelulare
Degenerescenta? necroza masiva, extinsa +/-steatoza
Paracetamol
Halotan
HIN
Fenitoin
Fenilbutazona
Alfa-metildopa
Tetraclorura de C
Sulfonamide
2.Leziuni colestatice
Colestaza hepatocelulara
ACO
Steroizi anabolizanti
Ciclosporina A
Colestaza canaliculara
Alopurinol
Eritromicina
Clorpromazina haloperidol
3.Steatoza
Microveziculara?prognostic rezervat
Tetraciclina
Aspirina
Analogi nucleozidici
Ac.valproic
Macroveziculara?benigna
MTX
Glicocorticoizi
4.Fosfolipidoza
Complexe medicament-FL in lizozomi? eliminare lenta
Asemanatoare hepatitei alcoolice
Amiodarona
Perhexilina

5.Granulomatoza
Granulom fara cazeum
Alopurinol
Chinidina
Sulfonamide
Fenilbutazona
6.Fibroza
Perisinusoidala
Vit.A
MTX
Hepato-portala? ciroza
Amiodarona clorpromazina
7. Vasculare
Boala veno-ocluziva
Chimioterapice iradiere
Tromboza venelor suprahepatice-s.Budd-Chiari
H.sexuali
ACO
Pelioza hepatica
Azatioprina
Tamoxifen
Steroizi anabolizanti
8.Neoplazii
Benigne
Hiperplazia nodulara focala: steroizi anabolizanti
Adenoame: ACO, steroizi anabolizanti hemangioame
Maligne
Carcinom (evolutie benigna): ACO,steroizi anabolizanti
Colangiosarcom: steroizi anabolizanti
Hemangiosarcom: thorotrast
Manifestari clinice HM1.hepatita acuta necrotica
Paracetamol,alopurinol,aspirina,halotan,HIN
=hepatitele virale (3 luni de tratament)
Mecanism toxic
Biochimic
TGO, TGP, B, enzime de colestaza
Histologic
Necroza hepatocitara focala?difuza?masiva
+/-lez.granulomatoase, Eo (mec.imuno-alergic)
Evolutie
Asimptomatica: HIN
Manifesta: halotan, paracetamol, ACO, CCl4
Fulminanta: paracetamol, halotan, amanita phaloides
2.Hepatita acuta colestatica
Clorpromazina, eritromicina, nitrofurantoin
Icter, prurit, scaune acolice, urini colurice
Biochimic
Enzime de colestaza
Histologic
Colestaza hepatocanaliculara
Colestaza centrolobulara
Vindecare completa prin sistarea tratamentului
3. Hepatita acuta mixta
AZA, fenitoin, fenilbutazona, ketoconazol
Leziuni de citoliza+colestaza

Diagnosticul HM acute
Cresc transaminaze+/- enzime de colestaza
Asocierea cu administraarea de medicamente
Excluderea altor cauze
4. Hepatite cronice si ciroze
HIN, amiodarona, sulfonamide, oxifenisatin, alfa-metildopa, propiltiouracil, nitrofurantoin
Continuarea administrarii in lipsa unui dg.corect/ tratament prelungit in doze terapeutice
Clinic si histologic: hepatite virale?ciroza
Remisiune clinica/morfologica prin sistarea tratamentului
5.Fibroza hepatica
MTX, arsenic, clorura de vinil, vit.A
Asimptomatica? HTP, ciroza
Se complica tardiv cu angiosarcom, HCC
6. Leziuni vasculare hepatice
ACO, steroizi anabolizanti, citostatice
Tromboza v. hepatice mari (s.Budd-Chiari)
Durere, ascita, hepatoM rapid instalata, IHF
Obstructii ale v. mici centrolobulare(b.veno-ocluziva)
Manifestari cronice
Pelioza hepatica
Singerari i.p.
7. Tumori hepatice
Estrogeni, androgeni, steroizi anabolizanti
Benigne (adenoame)-ACO
Maligne-HCC, colangiosarcom
Diagnostic HM
Excludere a altor cauze

Biologic
Necrotice ( TGP,TGO)
Colestatice (BC, FA,GGT)
Hipersensibilizare (Eo, CIC, IML)
Histologic
Similare cu alte hepatite ac, cr.
Diagnostic pozitiv
Cunoasterea medicamentelor utilizate/risc hepatotoxic
Excluderea altor cauze de boli hepatice
Markeri specifici serologici
Halotan: Ac-anti-proteine trifluoroacetilate
Iproniazida: Ac-anti M6
Dihidralazina: Ac-anti-microzomi hepatici
Disparitia modificarilor hepatice la intreruperea tratamentului
Evolutia HM
Dependenta de:
-medicament
-leziunile hepatice preexistente
Deces (IHF, tu maligne), remisiune
Prognosticul HM
Bun prin intreruperea tratamentului

+/-Susceptibilitate definitiva
Tratamentul HM
Intreruperea administrarii
IHF? transplant hepatic
Supradozaj paracetamol? acetilcisteina, SAMe (<15 h), previne diseminarea necrozei
Hipersensibilizare? corticoizi
Forme colestatice? UDCA, colestiramina