Este o afectiune acuta care survine in mod sporadic; x6s21sm
•cu mortalitate intre 20-60%
•supravietuitorii pot prezenta sechele neurologice
> Boala survine la copii fara antecedente personale sau familiale deosebite;
> Boala se caracterizeaza printr-o anomalie reversibila a structurii mitocondriilor si o activitate redusa a enzimelor mitocondriale.

Observatii anatomo-patologice Este prezent un edem cerebral fara infiltratie celulara si fara demielinizare, si acumulare grasa hepatica, panlobulara, sub forma de microvezicule.

Microscopie electronica = semne caracteristice•accentuarea polimorfa a volumului eritrocitelor;
•fragmentarea crestelor si floculatii ale proteinelor intramitocondriale;
•enzimele mitocondriale au activitate scazuta in primele 2-6 saptamani ale bolii.

Incidenta:
Cifrele date mai jos trebuie considerate ca estimative, dar nu categorice, pentru ca nu exista nici un element diagnostic simplu, sensibil si specific al bolii.
•survine cu deosebire intre 6 luni si 15 ani;
•incidenta este in crestere;
•a fost descris pentru prima data in 1929 si a fost sitematizat in 1963 de Reye, Morgan si Barai;
•analiza cazurilor din 1974 in SUA si din 1981 in Anglia arata o incidenta a bolii de 0,2-0,4 la 100.000 de copii sub varsta de 18 ani.

Etiologie
Ramane necunoscuta.
Exista doar ipoteze etiologice fata de care trebuie sa existe o anumita rezerva, datorita informatiilor care au stat la baza elaborarii lor.
Afirmam acest lucru deoarece studiile epidemiologice sunt criticabile:
•absenta unui test de laborator simplu si specific;
•fiabilitatea relativa a inregistrarii bolii prin declarare voluntara;
•criteriile diagnostice pe care se bazeaza studiile epidemiologice pot fi clasificate in functie de gradul lor de specificitate:
>criteriul cel mai putin specific este tabloul clinic caracteristic, asociat testelor biochimice care semnaleaza o interesare hepatica
>criteriul cel mai specific fiind punerea in evidenta a modificarilor structurale si functionale a mitocondriilor hepatocitare, atunci cand acestea se asociaza unui tablou clinic “evocator” si unei acumulari de grasime sub forma de microvezicule in hepatocite.
Atat studiile epidemiologice cat si cele experimentale sugereaza ca sindromul Reye corespunde unei reactii stereotipe, reversibile a mitocondriilor cu raspuns la interactiunea diferitilor factori virali, toxici si genetici, la copilul in crestere.
Au fost implicate cel putin 19 virusuri in prodromul afectiunii:
•este vorba de principalele virusuri ADN si ARN si, de asemenea, de vaccinurile cu virusuri vii;
•sindromul survine, in mod obisnuit, in decursul unei afectiuni virale in aparenta banale;
•virusurile au fost rareori izolate de la nivelul tesuturilor suferinde (dar au fost !);
•numarul cazurilor recunoscute intr-o regiune pot sa creasca din cand in cand, in legatura si cu existenta unor epidemii de infectii virale.

Factorii exogeni, chimici sau toxici, sunt implicati, cu frecventa variabila:
•Aspirina • vopsele cu latex
•aflatoxine • pesticide
•alcool izopropilic • Paracetamol
•ulei de margosa (azadirachta indica)
•derivati ai fructelor de “akee”
Dovada existentei unei asociatii intre unul dintre aceste produse si sdr.Reye nu a fost inca demonstrata !

Aspirina are o situatie interesanta, existand argumente in favoarea rolului sau:
•exista studii in SUA care au demonstrat ca pacientii care au prezentat sdr.Reye au avut in tratament Aspirina;
•similitudinea leziunilor histopatologice care sunt observate la nivelul ficatului atat in sdr.Reye, cat si in intoxicatia cu salicilati;
•cresterea nivelului salicilatilor a fost observata in cursul sdr.Reye (fapt infirmat ulterior).

Aflatoxinele (micotoxine produse de un numar mare de specii de ciuperci care se pot “dezvolta” treptat in alimente):
•s-a demonstrat ca in Thailanda, nivelul contaminarii alimentelor cu aflatoxine explica variatiile sezoniere si geografice ale sdr.Reye;
•dozari histochimice (Thailanda, Cehoslovacia, SUA) au aratat ca nivelul de aflatoxine la pacientii cu sdr.Reye era superior celui gasit la parintii acestora, decedati in urma altor boli sau accidente;
•trebuie recunoscut ca epidemiile de sdr.Reye sunt rare, in timp ce alimentatia contaminata este, probabil, relativ uniform repartizata;
•in 1960 Nelson D.B. si colab. au constatat ca aflatoxina urinara a prezentat aceleeasi concentratii urinare la bolnavii cu sdr.Reye si la martori, ceea ce ridica problema rolului ei in etiologia sdr.Reye.

Insecticidele:
•presupunerea implicarii lor in etiologia sdr.Reye pleaca de la observarea cresterii numarului cazurilor de imbolnaviri intr-o zona din Canada unde insecticidele erau foarte mult utilizate;
•studiile efectuate cu DDT si Fenitrotion pe soareci tineri au demonstrat prezenta unei encefalopatii, o infiltratie grasoasa pluriviscerala si alterari biochimice in ser;
•studii ulterioare au demonstrat ca emulsifiiantele pesticidelor, cum ar fi Pohyoxyethylenul ar fi agentii implicati.
Studii efectuate pe serul provenit fie de la pacientii cu sdr.Reye, fie de la animale de experienta, par a acredita ipoteza conform careia aceste diferite substante chimice ar putea determina alterari ale functiei sau structurii mitocondriale, fie direct, fie prin intermediul sistemului imunitar:
•la bolnavii cu sdr.Reye nivelele serice ale complementului si fibronectinei sunt scazute;
•producerea de interferon de catre limfocit este diminuata;
•in prezenta plasmei subiectiilor suferind de sdr.Reye oxidarea NAD+-dependenta de catre mitocondriile izolate era inhibata;
•se observa o accentuare, calciu-dependenta, a permeabilitatii membranelor mitocondriale, cu o depletie de NAD+-intramitocondrial.
! Nu se stie daca aceste fenomene, descrise anterior, preced aparitia sdr.Reye, sau ele nu sunt decat consecinta icterului, varsaturilor si tulburarilor metabolice asociate.
Administrarea de endotoxine, in doze subletale, la sobolanii la care s-a provocat o depletie de fibronectina prin flamanzire (“post”) provoaca aparitia unor modificari metabolice si histologice comparabile cu cele din sdr.Reye.
Efectul “postului” la sobolani a fost, de asemenea, demonstrat prin administrarea intraperitoneala a acidului pentanoic, un inhibitor al oxidarii mitocondriale a acizilor grasi. Sobolanii au prezentat o infiltratie grasoasa microveziculara, iar rezultatele studiilor in vitro, pe mitocondrii izolate, par a indica o inhibitie a ß-oxidarii acizilor grasi la nivelul acilCoA-dehidrogenazei.
Animalele care nu au fost supuse la “post” nu dezvolta acest tip de raspuns.
Profilul acizilor grasi si ai esterilor coenzimei A, observat in plasma si in hepatocite in cursul sdr.Reye, pledeaza in favoarea unui blocaj al ß-oxidarii acizilor grasi.
Studii efectuate pe mitocondrii hepatice izolate, provenind de la chinchilla (specie care nu poseda uricaza, si in consecinta nici allantoina), par a indica ca alteratiile mitocondriale rezulta direct prin actiunea acizilor dicarboxilici.
Acestia pot reprezenta pana la 54% din acizii grasi liberi din serul pacientilor cu sdr.Reye.
Originea lor este rau definita.
Acizii dicarboxilici ar putea actiona ca inhibitori ai fosforilarii oxidative, ducand la reducerea productiei mitocondriale de energie si a reactiilor mitocondriale care depind de ei.

In etiologia sdr.Reye este implicata si o predispozitie genetica:
•au fost observate cazuri familiale si forme recidivante atribuite unui ansamblu de anomalii genetice care sunt responsabile de alterari asemanatoare celor din sdr.Reye.
Ex.: deficitul partial in ornitin-carbamil transferaza si deficitul sistemic in carnitina.
Factorii genetici predispozanti in aparitia sdr.Reye nu sunt actualmente cunoscuti.

Alteratii biochimice potential importante fiziopatologic
Enzimele mitocondriale cu activitate redusa pana in ziua a 7-a sunt:
•ornitin-transcarbamilaza;
•carbamil-sintetaza;
•succinat-dehidrogenaza;
•citocrom-oxidaza;
•glutamat-dehidrogenaza;
•piruvat-dehidrogenaza;
•piruvat-carboxilaza;
•monoamino-oxidaza.
Hepatocitul este afectat, in primul rand, dar modificari similare survin la nivelul neuronilor si celulelor musculare.
Reducerea activitatii enzimatice este de cea mai mare importanta in prima zi a bolii, dupa care ele cresc spre normal in ziua a 7-a.

Anomalii metabolice descrise in sdr.Reye:
•liza tisulara masiva cu pierdere urinara considerabila de azot proteic;
•nivelul seric al citrulinei este foarte scazut;
•substratele enzimelor de mai sus se acumuleaza.
Slide 22
Alte tulburari metabolice intervin in lipoliza accentuata la nivelul tesutului adipos:
•concentratii foarte crescute de glucocorticoizi;
•concentratii foarte crescute de hormon de crestere;
•concentratii foarte crescute de glucagon creste nivelul acizilor grasi liberi + glicerol acumularea acestor metaboliti la nivel celular cu aparitia cetozei

Mecanismele encefalopatiei
•nu sunt cunoscute;
•nu exista nici un semn de infectie primara a SNC;
•nu se stie daca leziunile mitocondriale, observate la nivelul neuronilor, sunt primare sau secundare altor tulburari metabolice;
•inhibitia oxidarii acizilor grasi la nivelul celulelor endoteliale ale vaselor cerebrale ar putea fi responsabila de edemul cerebral;
•deficitul fosforilarii oxidative ar putea altera transportul glucozei, din sange spre creier.

SINDROMUL REYE RECURENT, DISMETABOLIC, CA DEFICIT INNASCUT
»Episoade recurente de encefalopatie cu evidentierea unor disfunctii hepatice, pot sa apara la un numar de bolnavi cu boli metabolice innascute, in special cele cu afectarea ciclului ureei si dezordini ale metabolismului acizilor grasi.
»Oxidarea acizilor grasi eliberati de tesuturile adipoase este catalizata de mai multe acilCoA-dehidrogenaze
Au fost comunicate defecte transmisibile ale acestor dehidrogenaze. Ex.: dehidrogenaza acetil-CoA-lant mediu Þ incapacitatea de a oxida complet acizii grasi
Consecinte clinice

Consecinte clinice:
•acizii grasi sunt eliminati in urina, in parte ca esteri ai carnitinei, producand depletia carnitinei;
•productia de corpi cetonici este foarte mult diminuata;
•in cazul lipsei de aport alimentar glucoza nu poate fi economisita prin oxidarea acizilor grasi si a corpilor cetonici Þ Hipoglicemie.

Manifestari clinice
Sindromul debuteaza in ziua 3-4 a unui episod viral banal:
•varsaturi profuze;
•tulburari neurologice = tulburari de cunostinta, urmate de halucinatii vizuale, delir, coma, cu instalarea sindromului de decerebrare.
Prognosticul este cu atat mai sumbru cu cat instalarea tulburarilor neurologice este mai rapida.

Stadializarea sdr.Reye, dupa Steinberg A. si Frank Y. (1993)

Stadiul I:•varsaturi, letargie, teste hepatice alterate, modificari EEG tip I.
Stadiul II:
•dezorientare, delir, hiperventilatie, reflexe vii, raspuns adecvat la stimuli durerosi, teste hepatice alterate, modificari EEG tip II.
Stadiul III:
•coma usoara, hiperventilatie, rigiditate de decorticare, reflexe fotomotor si oculovestibular pastrate, prezenta disfunctiei hepatice, modificari EEG tip III.
Stadiul IV:
•coma profunda, rigiditate de decerebrare, absenta reflexului oculo-cefalic, pupile midriatice, fixe, miscari oculare neconjugate la testul de stimulare calorica, disfunctie hepatica minima, modificari EEG tip III/IV:
Stadiul V:
•convulsii, abolirea reflexelor tendinoase, stop respirator, flaciditate, modificari EEG tip IV, teste functionale hepatice frecvent normale.
In unele cazuri situatia se stabilizeaza, cu ameliorarea si apoi recuperarea completa, fie spontana, fie sub efectul tratamentului.

La sugari:•tahipnee, detresa respiratorie, hiperventilatie, convulsii, apnee repetata;
•poate exista o instabilitate termica;
•hepatomegalia si manifestarile de hipoglicemie sunt observate mai frecvent ca la copiii mai mari;
•se va exclude o boala metabolica constitutionala.

Examinari de laborator:
»Semnele biochimice de interesare hepatica sunt o re gula:
•transaminazele serice (intre 2 si 150 x normalul);
•hiperamonemie;
•colinesteraza este scazuta;
•timpul de protrombina este, in mod obisnuit, prelungit;
•bilirubina poate sa fie crescuta;
•hipoglicemie, in formele severe.
»Aminoacizii - cresc in ser;
»Tulburari acido-bazice: acidoza metabolica precoce, complicata cu alcaloza respiratorie;
»Acizii grasi liberi - crescuti in fazele precoce ale bolii;
»Acidemia dicarboxilica - crescuta;
»LDL, HDL, colesterolul - scazute;
»Acidemia lactica - crescuta;
»Acidul uric - crescut;
»CPK-aza - crescuta la unii bolnavi;
»Complementul - scazut (C1q, C2, C5, factor B);
»Aminele biogene - crescute in plasma si LCR;
•dopamina
•norepinefrina, epinefrina
»Examenul LCR este normal, in afara de prezenta hipoglicorahiei;
»Tomografia computerizata: edem cerebral, in stadiul acut.
Aceste manifestari clinice si biologice sunt suficient de caracteristice pentru a “evoca” diagnosticul de sdr.Reye in asteptarea biopsiei hepatice, singura care permite punerea in evidenta a anomaliilor mitocondriale si afirmarea cu certitudine a acestui diagnostic.

Diagnosticul diferential al sdr.Reye
»Infectii:
•soc septic;
•salmoneloza;
•shigeloza;
•meningita;
•hepatite fulminante, mai ales la sugari;
•viroza generalizata, severa.

»Orice patologie acuta severa, cu leziuni cerebrale si hepatice, de origine hipoxica
»Deshidratarea severa;
»Sindroamele mortii subite si inexplicabile ale sugarului;

»Boli metabolice:
•anomalii ale ciclului ureei;
•deficitul sistemic in carnitina;
•anomalii ale ß-oxidarii intramitocondriale;
•deficite multiple in acil-CoA;
•fructozemia;
•aciduria 5-hidroxihexanoica;
•acidemiile organice;
•reticuloza eritrofagocitara familiala;
•mucoviscidoza.

»Droguri sau toxine:
•aflatoxine;
•emulsifiante;
•endotoxine;
•“intepatura” de viespe;
•insecticide;
•alcool izopropilic;
•ulei de “margosa”;
•pteridine;
•tetracicline perimate;
•valproat;
•warfarina.

Tratament»Are ca scop prevenirea, reducerea si corectarea tulburarilor metabolice si mentinerea presiunii intracraniene la valori normale.
»Este esential de a se incepe un tratament inainte de aparitia leziunilor cerebrale ireversibile.
»Afectiunea poate prezenta toate formele de gravitate:
•forme moderate in care encefalopatia nu depaseste gradul I; pana la
•forme in care survine rapid coma profunda, a carei evolutie este mortala, din cauza edemului cerebral.
Semne precoce de prognostic nefavorabilStadiul I:
•amonemie cu valoare de peste 2 x limita superioara a normalului.
Stadiul II ® IV:
•varsta < 1 an;
•progresiunea rapida pana in stadiul IV a encefalopatiei;
•amonemie cu valoare de peste 6 x normalul;
•CPK cu nivel seric de peste 10 x normalul;
•raport ASAT/ALAT < 1;
•EEG: incetinire marcata;
•nivel de acizi grasi neesterificati > 71 mmol/l;
•cresterea marcata a nivelului acizilor grasi dicarboxilici cu lant lung.

Factori de prognostic in sdr.Reye (dupa Steinberg A. si Frank Y. - 1993)
»HIC si presiunea perfuziei cerebrale;
»Stadiul clinc al comei la internare;
»Varsta;
»Stadializarea EEG la internare:
•I -II Þ supravietuire
•III - IV Þ deces sau sechele
»Hiperamonemie;
»Acidemie lactica;
»Acidoza metabolica severa;
»Hipocomplementemie;
»Hipoprotrombinemie persistenta;

Principii de tratament•Stabilirea unui diagnostic precoce, din stadiul I al encefalopatiei; administrarea de glucoza i.v. poate preveni deteriorarea cerebrala;

•Internarea se face in sectii de Terapie Intensiva, cu supraveghere de inalt nivel;
•Presiunea intracraniana trebuie controlata;
•Hipoxia tisulara trebuie prevenita printr-o asistenta ventilatorie si mentinerea unei hemodinamici normale;
•Complicatiile metabolice trebuie prevenite, reduse si corectate.

Conduita in fata unei suspiciuni de sdr.Reye 1. Trebuie instituita si mentinuta o perfuzie i.v. cu glucoza:
• previne hipoglicemia;
•limiteaza catabolismul proteic si lipoliza.
»Aportul optimal de glucoza este inca discutat:
•glucoza 10% ?•glucoza 20-30% ? cu mentinerea glicemiei intre 150-250 mg% sau, dupa unii autori, intre 200-400 mg%
2. Pacientul trebuie mentinut in pozitie semi-sezanda, cu capul si trunchiul ridicate, la un unghi de 400;

Conduita in fata unei suspiciuni de sdr.Reye (continuare) 3. Orice manipulare sau stimulare creste presiunea intracraniana; este cert crescuta daca exista semne de compresiune a trunchiului cerebral cum ar fi o asimetrie pupilara, reflexe fotomotorii lente sau paralizii extraoculare;
Nu se face punctie medulara !
4. Trebuie sa se administreze Manitol i.v. 1-2 g/kg in 20 de minute;
5. Chiar in absenta cianozei sau a unei hipoventilatii evidente unii indica intubatie traheala (?!?)

Conduita in fata unei suspiciuni de sdr.Reye (continuare)
6. Presiunea partiala a O2-ului trebuie mentinuta la 120-170 mmHg, iar presiunea partiala a CO2 intre 25-30 mmHg;
7. Convulsiile se trateaza cu Diazepam si apoi cu Fenitoin.

In sectiile de Terapie Intensiva:
•Se va instala un cateter venos pentru supravegherea presiunii venos centrale;
•Un cateter arterial ar avea rolul sau, pentru recoltarea de probe in vederea dozarii gazelor sangvine si pentru supravegherea TA;
•Monitorizarea presiunii intracraniene ! (trebuie mentinuta sub 20 mmHg, iar presiunea de perfuzie cerebrala = presiunea arteriala medie - presiunea intracraniana, intre 50-90 mmHg;
•Ventilatie asistata bine adaptata;
•Sedare profunda;
•Supraveghere atenta a bilantului hidric;
•Prevenirea hipoglicemiei si a convulsiilor.
Examene complementare necesare evaluarii gravitatii initiale si a evolutiei
»recoltarea de scaun, urina si ser pentru analize:
•virusologice
•biochimice
•toxicologice
»din ser: Na, K, Cl, bicarbonat, Ca, P, Mg, osmolaritatea;
»din sange: glicemia, amonemia, pH-ul sangvin, bilant hepatic standard, nivelul acizilor grasi neesterificati, timp de protrombina, Hb, Ht, H, L, T, CPK.

»Pacientul trebuie “paralizat” cu d-Tubocurarina (0,3-0,5 mg/kg) sau cu bromura de pancuronium (0,06-0,1 mg/kg);
»Sedativele administrate sunt :
•Thiopental (4 mg/kg/ora), sub forma de perfuzie continua, cu realizarea unui nivel sangvin de 20-30 mg/l;
•Fenobarbital (30-40 mg/kg) pe cale i.v. , in doza de atac, urmata de o doza de intretinere de 10-30 mg/kg/zi, cu mentinerea unui nivel sangvin intre 50-60 mg/l.

»Daca este necesara o analgezie mai profunda, ea se obtine cu Morfina, in doza de 0,1-0,2 mg/kg, administrata pe cale i.v. si repetata la 3-4 ore, in asa fel incat pupilele sa ramana miotice;
»Cresterea presiunii intracraniene, asociata la o osmolaritate sangvina inferioara la 300 mOsm/l, poate beneficia de administrarea de Manitol 0,5 g/kg, repetat, daca este necesar, dupa 40 minute;
Daca osmolaritatea sangvina este superioara la 300 mOsm/l, dozele de sedative cresc, sub forma de Thiopental i.v. si asociat Fenitoin, pentru a opri o activitate epileptogena latenta.
»Daca in urma tratamentelor scade presiunea arteriala se administreaza Dopamina (5 µg/kg/minut, la inceput);
»Daca totusi presiunea intracraniana ramane crescuta se administreaza:
•Dexametazona, in doze de 0,2 mg/kg, la 6 ore;
•hipotermie, cu reducerea temperaturii corporeale pana la 30-310C, ceea ce reduce metabolismul celular si nevoia de oxigen;
•decompresiune cerebrala prin craniotomie bifrontala.
Daca ea revine la normal si se stabilizeaza, sedarea si hiperventilatia artificiala pot fi oprite progresiv.