Referat, comentariu, eseu, proiect, lucrare bacalaureat, liceu si facultate
Top referateAdmitereTesteUtileContact
      
    


 


Ultimele referate adaugate

Adauga referat - poti sa ne ajuti cu un referat?

Politica de confidentialitate





Ultimele referate descarcare de pe site
  CREDITUL IPOTECAR PENTRU INVESTITII IMOBILIARE (economie)
  Comertul cu amanuntul (economie)
  IDENTIFICAREA CRIMINALISTICA (drept)
  Mecanismul motor, Biela, organe mobile proiect (diverse)
  O scrisoare pierduta (romana)
  O scrisoare pierduta (romana)
  Ion DRUTA (romana)
  COMPORTAMENT PROSOCIAL-COMPORTAMENT ANTISOCIAL (psihologie)
  COMPORTAMENT PROSOCIAL-COMPORTAMENT ANTISOCIAL (psihologie)
  Starea civila (geografie)
 




Ultimele referate cautate in site
   domnisoara hus
   legume
    istoria unui galban
   metanol
   recapitulare
   profitul
   caract
   comentariu liric
   radiolocatia
   praslea cel voinic si merele da aur
 
despre:
 
IMUNITATEA IN TRANSPLANTUL DE TESUTURI SI ORGANE
Colt dreapta
Vizite: ? Nota: ? Ce reprezinta? Intrebari si raspunsuri
 
l7q1qx
Chirurgia transplantului a depasit dificultatile de ordin tehnic. Reusita transplantului depinde exclusiv de reactivitatea imunitara, care declanseaza un raspuns de respingere.
Ideia inlocuirii unui organ lezat, cu unul sanatos, a preocupat medicina din timpuri foarte indepartate. in mitologia greaca se vorbea de organisme himere, pastrate si astazi in reprezentarile sculpturale sub forma monstrilor fabulosi, a caror origine sugereaza o tripla heterogrefa: leu-capra-coada de dragon sau leu-capra-sarpe. Combinatia este interpretata ca o materializare pe plan abstract, a ideii de a asocia organisme foarte diferite. Sirenele (jumatate femeie-jumatate peste) si minotaurii (jumatate om, jumatate taur) exprimau ideia de asociere a acestor organisme foarte diferite.
Perioada stiintifica a transplantului incepe cu Alexis Carrel (medic american, care a lucrat in Franta, autorul lucrarii "Omul - fiinta necunoscuta"), cel care a pus bazele cultivarii celulelor si tesuturilor. In 1902, Carrel a facut grefe de rinichi la animale. In 1906, a grefat plamani la pisica si a facut primul transplant de inima la caine, legand inima de vasele regiunii cervicale. Animalul a trait 21 de ore.
K. Landsteiner, unul din promotorii perioadei stiintifice, a descris grupele sanguine si conditiile de compatibilitate majora intre donor si receptor. In 1944, Medawar a conchis ca respingerea grefelor de tesuturi si organe are cauze imunitare, iar curand dupa aceea, Billingham, Brent si Medawar au descris fenomenul de toleranta imunitara.
G. Mathe (hematolog francez) a creat himerele biologice. El a pornit de la ideia ca fenomenele de respingere a grefelor de tesuturi si organe sunt datorate stimularii activitatii sistemului imunitar. In lucrarile sale experimentale, a recurs la metoda paralizarii reactivitatii imunitare. In acest scop, puii nou-nascuti de sobolan au fost supusi iradierii totale, cu doza de 800 de razi. Rezultatul iradierii este desfiintarea barierelor imunitare, adica anihilarea reactivitatii imunitare fata de grefa. La animalele iradiate a inoculat cateva milioane de celule din maduva osoasa de soarece. Autorul a creat astfel, himera biologica soarece-sobolan (sobolan cu elemente figurate sanguine de soarece).



Himera este sensibila la infectia cu virusul leucemiei soarecelui si face leucemia, in timp ce sobolanii conventionali sunt rezistenti la infectia cu acest virus.
Himera biologica este orice organism dotat in mod artificial cu componente celulare, cu tesuturi sau organe, care provin de la alte organisme. Ulterior, tehnicile de inginerie genetica au creat molecule de ADN himere si chiar microorganisme himere, ce poarta informatie genetica provenita de la doua specii diferite.
in 1967, Christian Barnard a realizat primul transplant de cord la om.
Denumirea de grefa, folosita curent pentru tesutul implantat in organismul strain, vine de cuvantul grecesc grafion, care desemneaza un instrument de scriere prin gravura. Denumirea a fost ulterior folosita cu intelesul de altoi la plante. Denumirea de transplant a fost folosita de Paracelsus si inseamna a transfera, a muta.
Notiunea de transplant are un sens mai larg. Ea include fecundarea ovulului de catre spermatozoid, ca transplant natural. Fatul este o alogrefa naturala, ce poarta informatia genetica de origine paterna, dar este protejat prin mecanisme cu actiune placentara, de fenomenele de respingere.
Terminologie.Terminologia moderna referitoare la grefa are trei origini: chirurgicala, imunologica si genetica. Uniformizarea ei a fost ceruta de OMS.
Relatia genetica Tipul de grefa Denumire veche Tipul de tesut
Observatii si antigenica (Denumire noua)
intre organismul donor si receptor
Identitate Autogrefa Grefa autologa Tesut
Individul este
(autohtona, autogenic atat donor cat si autogena) receptor
Identitate Singrefa Izogrefa Tesut
Organisme
(Homogrefa (Grefa izogena singenic identice ale unei singenica) Grefa izologa) (congenic) linii inbred.
Pentru om, gemeni uni vitelini.
Diferite altul Alogrefa Grefa homologa Tesut Allos =
Organisme ale (Homogrefa alogenic a I o g e n i c a ) aceleiasi specii dar cu variante alelice diferite.
Foarte diferite Xenogrefa Heterogrefa Tesut Xenos
= strain
(Grefa heterologa) xenogenic Indivzii apartin unor specii diferite (caine iepure).
Autogrefele se practica cu o frecventa mare: in cazuri de arsuri, interventii chirurgicale estetice. Pielea dintr-o regiune a corpului este implantata intr-o zona compromisa.
Alte denumiri se refera la particularitatile tesutului transplantat:
-grefele homovitale se fac pentru asigurarea viabilitatii tesutului transplantat
-grefele homostatice sunt acelea in care tesutul grefat are rolul numai de suport structural, pe care se poate dezvolta tesutul gazdei, pentru restabilirea arhitecturii initiale. Astfel de grefe sunt lipsite de orice urma de tesut antigenic, se practica pentru a inlocui un fragment de vas sau de os.
in raport cu locul de unde tesutul a fost luat si locul unde se reimplanteaza, se disting grefe ortotopice (tesutul grefat este asezat la receptor in aceiasi pozitie) si grefe heterotopice (tesutul grefat este implantat in alt situs anatomic al organismului receptor).
Dupa 1956, primul succes al grefei de rinichi intre gemeni univitelini, transplantul de organe a devenit o practica curenta. Interesul pentru transplant s-a deplasat de la actul chirurgical, la aspectele imunologice.
Argumente ale rolului reactivitatii imunitare in respingerea grefei
Respingerea grefei este rezultatul activarii mecanismelor imunitare, datorita diferentelor antigenice intre moleculele CMH I si II ale donorului si receptorului. In favoarea acestei afirmatii argumenteaza mai multe fapte de observatie:
-autogrefele si singrefele sunt acceptate totdeauna, daca sunt respectate conditiile de asepsie;
-grefa intre indivizi diferiti este respinsa cu atat mai brutal, cu cat diferentele antigenice(biochimice) dintre moleculele CMH ale donorului si receptorului sunt mai mari;
D R
A ................ A ..... O Grefa prinde.
B ................ A —- 0 Grefa este respinsa, pentru ca organismele difera prin moleculele CMH.
B...............AxB —- O Grefa este acceptata. Capacitatea de a accepta o grefa depinde de existenta la organismul receptor, a tuturor genelor de histocompatibilitate ale donorului. Daca receptorul are un antigen suplimentar, grefa este acceptata.
AxB ........... B ...... 0 Daca donorul poseda un antigen suplimentar fata de receptor, grefa este respinsa.
-din punct de vedere histologic, tesutul grefat respins este infiltrat cu celule efectoare ale raspunsului imun: limfocite, macrofage, plasmocite;
-animalele timetomizate au o capacitate scazuta de respingere a grefelor de tesuturi si organe, care se restabileste dupa grefarea timusului;
-debutul fenomenelor de respingere este foarte mult intarziat, daca organismului receptor de grefa i se administreaza ser antilimfocitar (SAL);
-fenomenele de respingere sunt mai intense la copii, datorita abundentei tesutului limfoid, dar sunt mult atenuate la batrani.
Argumente indirecte in favoarea respingerii imunitare:
-organele grefate rapid dupa recoltare sunt suportate mult mai bine decat cele care au fost pastrate o perioada mai lunga de timp in afara organismului. Tesutul transplantat dupa o perioada de pastrare, contine mai multe celule lezate si lizate, din care se elibereaza molecule nonself, care amplifica raspunsul imun;
-conservarea in conditii optime mareste gradul de toleranta fata de tesutul grefat, iar pastrarea neadecvata are efecte defavorabile;
-organele si tesuturile sanatoase sunt tolerate mai bine decat cele care prezinta o stare de uzura biologica.
Evolutia respingerii grefei de piele
in raport cu dinamica desfasurarii, se disting trei modalitati de respingere a grefei de piele.
Respingerea acuta sau hiperacuta este foarte rar intalnita si se datoreaza incompatibilitatii totale intre donor si receptor, care nu apartin aceluiasi grup sanguin in sistemul ABO. In organismul receptor de grefa, exista anticorpi circulanti preformati (aglutininele a si p_) fata de antigenele tesutului transplantat. Lor li se adauga efectele imediate produse de macrofagele si neutrofilele activate, de anafilatoxinele eliberate din fixarea complementului. Vasele din organul grefat se obtureaza prin formarea trombilor de coagulare. Grefa nu se vascularizeaza, ramane alba si in cateva ore este respinsa.
Respingerea dupa dinamica raspunsului imun primar survine in cazul in care, intre donor si receptor este o incompatibilitate relativa. Grefa se vascularizeaza, dobandeste o culoare normala (roza), dar dupa 10-12 zile, culoarea se inchide, devine purpurie, apar fenomene de respingere si grefa este eliminata.
Respingerea dupa dinamica raspunsului imun secundar este de tip accelerat si are loc la organismele la care grefa s-a repetat dupa o alta grefa cu tesut de la acelasi organism donor sau de la un organism al aceleiasi linii inbred. Raspunsul este accelerat, in sensul ca fenomenele de infiltratie cu macrofage, neutrofile si limfocite T sensibilizate, se produc foarte repede si in 3-4 zile, grefa este respinsa.
Respingerea grefei de rinichi
Respingerea hiperacuta se produce foarte repede dupa ce s-au stabilit conexiunile vasculare cu organul grefat si se datoreaza incompatibilitatii totale intre donor si receptor, care nu apartin aceluiasi grup sanguin in sistemul ABO. In primele ore dupa stabilirea conexiunilor vasculare se produce incetinirea fluxului sanguin, urmata de o staza circulatorie in organul grefat. Rinichiul se incarca cu o cantitate mare de sange si dobandeste culoarea rosie, fenomen denumit hepatizare. Oprirea circulatiei sanguine initiaza procesul de coagulare la nivelul capilarelor sanguine.
Cauzele respingerii hiperacute. In sangele organismului receptor se gasesc anticorpi preformati (aglutinine), specifici fata de antigenele din organul grefat. Antigenele de grup sanguin in sistemul ABO se gasesc nu numai pe eritrocite, ci si pe celulele endoteliale ale capilarelor sanguine. Aglutininele a si p ale receptorului de grefa ajung in rinichiul grefat imediat dupa realizarea anastomozelor vasculare. Se formeaza complexe antigen-anticorp care initiaza fixarea complementului. Endoteliul capilar sufera mici leziuni, suficiente pentru a determina aparitia suprafetelor rugoase, de care adera PMNN. La acest nivel, celulele endoteliale exprima selectinele, prin intermediul carora leucocitele adera de endoteliu si parasesc circulatia. La nivelul suprafetei rugoase se acumuleaza trombocitele, care se agrega treptat si impreuna cu^ factorii plasmatici, formeaza trombi care obtureaza lumenul capilar. in 48 de ore, arteriolele si capilarele se trombozeaza.


Respingerea hiperacuta este o reactie de activare endoteliala si grefa este respinsa ca o xenogrefa. Pentru a elimina anticorpii naturali, se practica plasmafereza sangelui receptorului si absorbtia anticorpilor pe coloana. Complementul este eliminat prin administrarea veninului de cobra.
Respingerea acuta se produce in doua variante dinamice:
-respingerea acuta precoce, in 10-14 zile de la transplantare
-respingerea acuta tardiva, in circa 4 luni.
Dupa grefarea tesutului, o parte a antigenelor tisulare se elibereaza din rinichi si trec in circulatie, ajungand in ganglionii limfatici regionali.
Antigenele declansatoare ale respingerii grefei
Moleculele CMH ale tesutului grefat stimuleaza un raspuns imun intens al organismului receptor, a carui finalitate este respingerea grefei. Moleculele CMH I se gasesc pe toate celulele nucleate, dar au un nivel variabil de exprimare. Moleculele CMH II au o distributie limitata: pe macrofage, pe limfocitele B, pe unele celule epiteliale si endoteliale, pe celulele dendritice. Nivelul de exprimare a moleculelor CMH I si II este modulat de citochine (IFN y si TNF a). Polimorfismul extensiv al moleculelor CMH limiteaza posibilitatea transplantului numai intre parteneri compatibili CMH. Chiar in aceste conditii, grefa poate fi respinsa, datorita diferentelor intre antigenele minore ale donorului si receptorului.
Antigenele din grefa au urmatoarele origini:
-antigenele libere (antigene "solubile") provin din liza eritrocitelor si din membrana bazala;
-antigenele CMH exprimate pe celulele dendritice existente in tesutul grefat;
-antigene CMH asociate membranelor rezultate din liza celulelor organului, in perioada de conservare.
Antigenele CMH ale donorului pot fi recunoscute pe suprafata celulelor prezentatoare (prezentare directa) sau ca fragmente prelucrate si asociate cu moleculele CMH ale receptorului (prezentare indirecta).
Antigenele eliberate din grefa, ajung in ganglionii regionali ai gazdei si activeaza limfocitele T si B. Cele mai importante antigene aduse de organul grefat, cu rol esential in declansarea conflictului imun, sunt moleculele CMH I si II. Un rol deosebit se atribuie celulelor dendritice din tesutul grefat. Ele exprima molecule CMH II la densitate foarte inalta, care determina stimularea initiala a limfocitelor gazdei.
Moleculele CMH I si II libere se comporta ca antigene tari, intens imunogene si nu necesita prezentarea in asociatie cu moleculele CMH proprii organismului, pentru a stimula limfocitele T, dar sunt mult mai imunogene daca sunt prezentate de alte celule, in special de celulele dendritice si de celulele endoteliale.
Raspunsul imun fata de tesutul grefat este mediat in primul rand de limfocitele T. Ca dovada, soarecii atimici (nuzi) nu resping grefele alogenice de piele si tolereaza chiar grefe xenogenice.
La examenul histologic al unei grefe de piele, in cursul respingerii, se observa infiltratul cu mononucleare, multe fiind limfocite. Acumularea lor in tesutul grefat precede respingerea, care survine in cateva zile. In organul grefat, raportul dintre limfocitele TCD4 si TCDs este 1/3, adica predomina net limfocitele Te, iar in mod normal, acest raport este 2/1.
Limfocitele T stimulate de antigenele CMH sintetizeaza interferon y, activator al macofagelor din focarul conflictului. Macrofagele devin citotoxice fata de tesutul grefat, ca si limfocitele Te.
Macrofagele secreta IL-1, care produce febra ce insoteste reactia de respingere a grefei. Limfocitele patrunse in tesutul grefat sunt pasagere. Ele parasesc grefa, trec in limfa si ajung in ganglioni, unde incepe proliferarea, elibereaza citochine, care activeaza limfocitele ganglionare. Acestea devin limfocite efectoare.
Celulele NK nu necesita activarea prealabila pentru a liza diferite celule tumorale. Ele sunt implicate in respingerea alogrefelor de organe.
Capacitatea de a respinge grefa poate fi usor transferata prin intermediul limfocitelor de la organismul imunizat prin contactul anterior cu antigenele grefei. Surprinzator, in tesutul grefat nu migreaza limfocitele transferate, ci migreaza limfocitele organismului gazda, activate de IL secretate de limfocitele transferate.
Rolul anticorpilor. Ca raspuns fata de antigenele tesutului grefat, se sintetizeaza anticorpi specifici fata de antigenele de transplantare. Anticorpii au rol secundar in reactia de respingere a grefelor de tesuturi si organe. Anticorpii au rol foarte important in respingerea grefei, in situatiile in care, anticorpii anti-CMH preexista la un titru crescut in momentul transplantarii. Sinteza lor este indusa de sarcinile multiple, de transfuzii repetate sau de o grefa anterioara. Grefa este respinsa imediat.
Anticorpii au rol important in respingerea grefelor cu incompatibilitate grava intre donor si receptor, deoarece fixeaza complementul si produc fenomenul de citoliza. Daca nu fixeaza complementul, anticorpii au rol de opsonine, adica sensibilizeaza celulele grefate fata de actiunea macrofagelor si neutrofilelor. Anticorpii sintetizati in tesutul grefat, determina eliberarea mediatorilor reactiei de hipersensibilitate imediata (de exemplu, histamina), care produc modificari circulatorii in vasele grefei.
Anticorpii fata de antigenele eritrocitare sunt singurii efectori imunitari eficienti in transfuzia incompatibila. Efectul lor consta in aglutinarea si liza eritrocitelor.
Dupa grefarea unui organ sanatos intr-un organism uzat, din punct de vedere functional, organul grefat se aliniaza repede la starea generala de uzura a gazdei.
Transplantarea maduvei osoase se realizeaza pentru tratamentul pacientilor cu maladii imunodeficitare, anemie aplazica severa, leucemie, limfom, iar mai recent, pentru dezordinile hematopoetice cu substrat genetic.
La pacientii imunodeficitari, transplantul maduvei osoase este destinat sa furnizeze celule stern pentru a restabili sistemul imunitar al receptorului, fara sa inlocuiasca in mod necesar compartimentul mieloid. Datorita starii nefunctionale a sistemului imunitar, transplantul maduvei osoase poate fi facut fara tratamentul imunosupresor al gazdei.
Maduva este recoltata prin aspiratie din crestele iliace anterioare si posterioare, de la donorul anesteziat. Amestecul de maduva osoasa si sange este plasat in mediu de cultivare cu heparina, intr-o punga hematologica si se administreaza fara intarziere organismului receptor, prin infuzie intravenoasa, in cantitatea de 2 x 108 - 6 x 108 celule medulare/kg. Infuzia se face la 1-24 ore dupa ultima iradiere totala a corpului sau la 36 de ore dupa ultima doza de ciclofosfamida. Celulele stern circula in sange, insamanteaza cavitatea medulara si incep sa se divida. in 2-4 saptamani, creste populatia celulara a maduvei si in acelasi timp creste numarul celulelor sanguine periferice. La donor, maduva se reface repede.
Prevenirea respingerii grefelor de organe este posibila printr-o imperechere cat mai adecvata a donorului si receptorului din punctul de vedere al asemanarii moleculelor CMH si, ulterior, prin instituirea tratamentului imunosupresor. Dar, spre deosebire de alte celule, cele din maduva osoasa sunt foarte antigenice (au o mare densitate a moleculelor CMH I) si din aceasta cauza, receptorul trebuie sa fie supus unui tratament radio-chimioterapeutic intens, pana la limita suportabilitatii, pentru ca transplantul de maduva sa aiba succes. Chiar astfel, la pacientii leucemici, respingerea maduvei osoase poate sa aiba loc, in cazul unei imperecheri antigenice neadecvate.


Transplantul de maduva osoasa ridica o problema speciala: celulele transplantate fiind imunocompetente, pot sa initieze reactia "grefa contra gazda", fata de antigenele receptorului. Reactia este initiata fata de antigenele tegumentare, ale ficatului si intestinului si este letala la 10-15% dintre receptorii de maduva osoasa cu molecule HLA identice si la 40% dintre receptorii cu molecule HLA neidentice.
Teste de histocompatibilitate
in transplantul de tesuturi si organe, esentiala este asemanarea cat mai accentuata a moleculelor CMH ale donorului si receptorului. Pentru testul gradului de asemanare, se analizeaza comportamentul limfocitelor celor doi parteneri, in amestec (reactia de amestec limfocitar, RAL). Testul evidentiaza diferentele antigenice dintre donor si receptor, in ceea ce priveste moleculele CMH II. Pentru reusita grefei, este obligatorie identitatea acestor molecule. Perechea donor-receptor care produce cel mai usor raspuns in RAL, ofera cea mai buna sansa de acceptare a grefei.
Cel mai adesea se folosesc limfocitele din sange. Celulele trebuie sa fie viabile si in mediu se adauga ser de vitei (1-10%) si 2-mercaptoetanol. Limfocitele donorului se cultiva in amestec cu limfocitele receptorului, in prezenta timidinei H3. Se masoara nivelul radioactivitatii limfocitelor, consecutiv incorporarii timidinei H 3 pentru sinteza ADN. RAL reflecta raspunsul proliferativ al celulelor T, cu putine sau fara celule B. Transformarea blastica nu se produce in RAL a gemenilor monozigoti. Intr-un amestec celular a x b + a x c, raspunsul este bidirectional. Cea mai ampla reactie are loc intre limfocitele care se deosebesc prin moleculele CMH. Cel mai puternic stimul in RAL il reprezinta aloantigenele CMH II, cu un polimorfism foarte inalt, iar aloantigenele clasa I au un rol stimulator limitat. Moleculele CMH II se gasesc pe limfocitele B, pe macrofage, pe celulele dendritice, iar pe limfocitele T, numai dupa activare. Se pare ca raspunsul in RAL nu este orientat fata de epitopii CMH propriu-zisi, ci fata de o larga varietate de peptide seif legate de moleculele CMH, rezultate probabil prin degradarea diferitelor proteine celulare. Dat fiind polimorfismul deosebit al moleculelor CMH, probabil ca marea majoritate a limfocitelor T din amestec manifesta aloreactivitate fata de cel putin unul din aloantigenele CMH ale speciei.
Pentru raspunsul unidirectional, una din cele doua populatii celulare (de obicei a donorului) se inactiveaza prin tratament cu mitomicina C (pentru inhibitia sintezei ADN) sau se supun iradierii.
Tratamentul inactiveaza celulele T, dar nu interfera cu imunogenitatea lor. In RAL se activeaza numai limfocitele receptorului de grefa, ca raspuns la aloantigenele donorului.
in cazul grefei unui organ imunocompetent la o gazda imunodeficitara, in RAL se inactiveaza limfocitele receptorului, pentru a evalua reactivitatea limfocitelor donorului, care ar putea initia o reactie grefa contra gazda.
Compatibilitatea donor-receptor pentru antigenele CMH I se testeaza cu seruri imune anti- CMH I. Se analizeaza reactia limfocitelor celor doi parteneri, fata de un numar cat mai mare de seruri anti CMH I. In laboratorul de profil exista seturi de seruri anti-CMH I, recoltate de la persoane care au o bogata experienta antigenica HLA:
-persoane care suferit transfuzii sanguine multiple si astfel s-au imunizat fata de antigenele HLA;
-femei multipare, care au avut sarcini multiple cu parteneri diferiti.
Serurile anti-CMH se pun in contact cu limfocitele donorului si cu ale receptorului de grefa. Anticorpii anti-CMH se fixeaza pe suprafata limfocitelor si astfel este initiata transformarea blastica. Se determina un coeficient de reactivitate (coeficient de transformare blastica), pe baza numarului de limfocite transformate.
Daca limfocitele donorului si receptorului se comporta asemanator fata de un numar mare de seruri, concluzia este ca cele doua populatii de limfocite sunt asemanatoare.
Daca titrul anticorpilor anti-CMH in ser este crescut, se poate produce nu numai activarea limfocitelor, ci chiar aglutinarea imuna sau, dupa fixarea complementului, citoliza.
Xenotransplantarea
Termenul semnifica transplantul de tesuturi si organe intre organismele unor specii diferite. Interesul clinic pentru xenotransplantare a fost determinat de lipsa organelor umane. Succesul alotransplantului a creat un necesar care depaseste disponibilul. In 1963, transplantul de rinichi de cimpanzeu la om, a prelungit supravietuirea cu 9 luni si moartea a survenit dupa complicatiile provocate de imunosupresie. In 1984, inima de babuin a fost transplantata la om. A urmat transplantul de ficat de maimuta, transplantul de celule neurale de embrion de porc, la un pacient cu boala Parkinson, transplantul de maduva osoasa de la babuin, la un pacient cu SIDA.
Barierele xenotransplantarii sunt multiple: unele organe de la alte specii nu functioneaza adecvat in noul mediu. Rinichiul de cimpanzeu este functional in organismul uman. Persoanele transplantate cu rinichi de porc devin anemice, probabil pentru ca eritropoetina nu este activa, iar cele cu ficat de babuin au nivele mai mici de colesterol (echivalente cu cele de babuin) si nivele foarte scazute de acid uric (pentru ca ficatul de babuin nu produce acid uric). Grefarea celulelor sanguine stern xenogenice este limitata de absenta factorului de crestere specific celulelor stern transplantate.
Xenogrefele pot fi neconcordante (de la porc) sau concordante (de la cimpanzeu, babuin). La perechile neconcordante, titrul anticorpilor preformati este detectabil si xenogrefele sunt respinse hiperacut (in cateva minute), prin reactia de activare a endoteliului. Pentru respingerea hiperacuta a grefelor neconcordante, un alt factor critic (alaturi de anticorpii preformati) al producerii leziunilor endoteliale este complementul si proteinele sale reglatoare. In combinatia porc-om, anticorpii preformati se leaga la nivelul determinantilor antigenici de galactoza a (1,3)-galactoza ai endoteliului grefei, deoarece omul a pierdut gena pentru enzima alfa-galactozil-transferaza si nu poseda acest epitop. Activarea complementului se face pe calea clasica, iar in absenta anticorpilor preformati, pe calea alterna. In esenta, respingerea hiperacuta se datoreaza reactiei endoteliale la activarea complementului, mediata de anticorpii preformati (IgG anti- a-gal).
Incompatibilitatea combinatiei porc-om se datoreaza faptului ca porcul exprima un nou antigen de grup sanguin, a-gal(gal-a 1,3-gal) (la om, specificitatea antigenica a grupului 0 este conferita de L-fucoza, a grupuluiA, de N-acetil-galactozamina, galactoza si L-fucoza, iar a grupului B, de
D-galactoza si L-fucoza). a-gal nu este singurul determinant recunoscut de anticorpii naturali umani. Alte heteroantigene pot deveni importante, dupa transplantul organului. Anticorpii xenoreactivi, specifici fata de epitopii a
1,3-gal si complementul sunt factorii majori ai respingerii hiperacute.
Tinta respingerii hiperacute este endoteliul vascular. Activarea endoteliului produce cele mai evidente manifestari ale respingerii hiperacute: tromboza intravasculara, hemoragia extravasculara si edemul.
in asocierile concordante, titrul anticorpilor preformati nu este detectabil si respinerea este acuta, datorita aceluiasi fenomen de activare a endoteliului vascular.
Respingerea intarziata (acuta) a xenogrefelor concordante se face in 2-3 zile (mult mai repede decat a alogrefelor). Din punct de vedere histologic, respingerea acuta releva mai putina hemoragie, dar cu tromboza intravasculara semnificativa, ca si in reactia hiperacuta, deoarece tinta este endoteliul vascular. Respingerea acuta a xenogrefei se datoreaza anticorpilor a caror sinteza este indusa de antigenele xenogrefei. Se sintetizeaza preponderent IgG anti-a-gal, al caror titru creste rapid.


Progresul in xenotransplantare s-a facut in sensul prevenirii respingerii hiperacute: imunosupresia receptorului de grefa si ingineria genica a donorului pentru a elimina marile diferente antigenice dintre xenogrefe si alogrefe. La soarece s-a reusit eliminarea genei galactozil-transferazei prin recombinare homologa, dar tehnologia nu este adecvata pentru alte specii. Eliminarea antigenului a-gal, expune un nou determinant glucidic, fata de care omul are un nivel scazut de anticorpi preformati.
Imunosupresia
Variantele alelice multiple codificatoare ale moleculelor CMH fac cu totul improbabila posibilitatea ca doua organisme sa fie identice pentru moleculele CMH, cu exceptia gemenilor monozigoti. Natura determinismului genetic al moleculelor CMH nu este favorabila transplantului de tesuturi si organe. Amplitudinea procesului de respingere a grefei este partial dependenta de gradul de incompatibilitate al antigenelor CMH, dintre donor si receptor.
Scopul imunosupresiei selective este de a mentine functionalitatea mecanismelor de aparare a organismului, fata de infectiile virale, bacteriene, fungice si fata de paraziti, de a pastra capacitatea SFM de a fagocita celulele imbatranite si de a proteja mecanismele de imunosupraveghere care elimina celulele maligne. Pe de alta parte, se urmareste inducerea starii de toleranta fata de antigenele organului grefat (rinichi, ficat, inima). in cazul maladiilor autoimune, dezideratul imunosupesiei este inhibitia selectiva a reactivitatii imunitare autoagresive fata de antigenele retinei (in uveita)sau fata de antigenele colonului (in boala Crohn).
Un medicament imunosupresor trebuie sa intruneasca urmatoarele criterii:
-sa inhibe activarea raspunsului imun si sa fie eficient fata de procesele imunitare in curs de desfasurare;
-sa aiba actiune selectiva, adica sa produca deletia clonala sau sa inactiveze numai anumite subpopulatii de celule imunocompetente;
-sa aiba un index terapeutic bun, adica un raport favorabil intre doza terapeutica si cea toxica.
Pentru supravietuirea grefei, transfuziile de sange cu specificitatea antigenica a donorului sau transfuziile nespecifice, ca si testele de histocompatibilitate sunt importante numai daca se asociaza cu imunosupresia, cu scopul diminuarii reactivitatii imunitare. Terapia imunosupresoare este foarte complexa, pentru ca nici un agent chimic nu are actiune strict selectiva asupra tesutului limfoid. Imunosupresia se realizeaza prin:
- iradierea x
-terapia imunosupresoare
-metode imunologice.
Terapia imunosupresoare. Medicamentele imunosupresoare inhiba nespecific reactivitatea imunitara si se administreaza atat dupa grefa tisulara, cat si pacientilor cu maladii reumatice, caracterizate prin reactivitate imunitara excesiva.
Imunosupresia s-a realizat cu o varietate de agenti terapeutici: hormoni corticosteroizi, medicamente citotoxice. Cele mai multe metode conventionale de imunosupresie isi realizeaza efectul in mod neselectiv.
Medicamentele citotoxice au fost initial folosite in tratamentul neoplaziilor, dar reprezinta o modalitate importanta de imunosupresie pentru tratamentul maladiilor autoimune.
Chimioterapia administrata pacientilor neoplazici produce, uneori, o imunosupresie profunda. Medicamentele citotoxice sunt imunosupresoare deoarece distrug celulele imunocompetente sau blocheaza proliferarea lor.
Agentii citotoxici folositi pentru imunosupresie(dar si in tratamentul neoplaziilor) sunt:
-agenti alchilanti
-antimetaboliti: analogi ai purinelor (6-mercaptopurina si azatioprina); analogi pirimidinici (citozin-arabinozida);
-antagonistii acidului folie (methotrexatul).
Ciclofosfamida este compusul prototip al agentilor alchilanti. Actiunea sa este nespecifica, asupra tuturor subpopulatiilor de limfocite si a celulelor nelimfoide care intra in faza S.
Agentii din categoriile mentionate, au actiune nespecifica, adica actiunea lor nu este limitata la celulele imunocompetente. Ei produc leziuni asupra tuturor celulelor aflate in mitoza, inclusiv asupra celulelor hematopoetice. Respingerea grefei poate fi blocata, dar actiunea neselectiva a acestor agenti produce efecte secundare toxice prea severe si rezultatele au fost considerate ca nesatisfacatoare.
Ciclosporina este un peptid ciclic lipofil, izolat din culturi de microorganisme si actioneaza specific asupra limfocitelor, inhiband transcrierea genica pe o cale dependenta de Ca, adica blocheaza progresia ciclului celular de la Grj la G-|. Este un agent imunosupresor mai selectiv, deoarece actioneaza asupra celulelor Th, fara efecte notabile asupra altor subpopulatii de limfocite T, asupra limfocitelor B, granulocitelor sau macrofagelor. Efectul major pare a fi inhibitia sintezei IL-2. Imunosupresia cu ciclosporina este o modalitate imunofarmacologica, datorita actiunii sale selective fata de celulele imunocompetente.
in ultimii ani s-au identificat cativa compusi chimici naturali, izolati ca si ciclosporina, din culturi de microorganisme: tacrolimus, sirolimus (rapamycin), mizoribine si spergualin.
Tacrolimus este o lactona macrociclica lipofila, cu mecanism de actiune asemanator cu al ciclosporinei. Sirolimus este un macrolid care inhiba proliferarea celulelor T, prin blocarea trecerii de la faza G 1 la faza S.
Imunosupresorul ideal va media inducerea tolerantei, in special in transplant, adica va permite sistemului imunitar sa adopte ca seif, moleculele CMH specifice tesutului grefat.
Radiatia ionizanta x si gama produce ionizarea atomilor si genereaza radicali liberi, in special radicalul OH-, foarte reactiv, principalul agent ce mediaza moartea celulelor iradiate. Efectele radiatiilor ionizante sunt dependente de doza. Celulele stern si celulele imature sunt foarte sensibile. Limfocitele T sunt mai rezistente decat limfocitele B, iar monocitele si macrofagele sunt relativ rezistente.
Corticosteroizii sunt cele mai folosite medicamente, cu efect inhibitor asupra raspunsului imun, dar si al proceselor inflamatorii. S-a propus mecanismul limfolizei, dar la om acest efect nu se produce. Timp de 4-6 ore dupa administrare, corticosteroizii reduc numarul de leucocite circulante (limfocite, monocite, eozinofile), dar creste semnificativ numarul neutrofilelor. Valorile leucocitelor revin la normal in 24 de ore. Limfocitele T, precum si monocitele parasesc circulatia si migreaza in maduva osoasa, iar limfocitele B sunt relativ rezistente la corticosteroizi. Eozinopenia, dupa injectarea corticosteroizilor, explica efectele benefice ale acestor hormoni la persoanele alergice.
Serul antilimfocitar (SAL) si globulina antitimocitara se obtin prin injectarea limfocitelor, respectiv a timocitelor, la o specie xenogena. Se folosesc celulele duetului toracic sau timocitele pentru imunizarea iepurelui sau calului. Din serul heterolog se separa fractia imunoglobulinica, ce se administreaza intravenos pentru depasirea unei stari critice dupa grefare.
Anticorpii policlonali din SAL au fost inlocuiti cu AMC specifici fata de antigene celulare de suprafata: AMC anti-receptor de IL-2 si anti CD4.
Deoarece citochinele sunt molecule foarte importante in reactia imunitara, s-a incercat neutralizarea lor cu receptori solubili.
Deletia specifica a populatiilor de limfocite este posibila cu preparatele denumite imunotoxine. Acestea sunt complexe ce constau din doua componente: un anticorp monoclonal care asigura recunoasterea specifica a tintei celulare si o componenta toxica (ricina, toxina difterica).



Colt dreapta
Creeaza cont
Comentarii:

Nu ai gasit ce cautai? Crezi ca ceva ne lipseste? Lasa-ti comentariul si incercam sa te ajutam.
Esti satisfacut de calitarea acestui referat, eseu, cometariu? Apreciem aprecierile voastre.

Nume (obligatoriu):

Email (obligatoriu, nu va fi publicat):

Site URL (optional):


Comentariile tale: (NO HTML)




Noteaza referatul:
In prezent referatul este notat cu: ? (media unui numar de ? de note primite).

2345678910



 
Copyright© 2005 - 2024 | Trimite referat | Harta site | Adauga in favorite
Colt dreapta