f5s12sq
Boli genetice

Patologia indusa prenatal
Rolul factorului genetic in patologie: predispozitie pentru boala boala (boli genetice)
Genetica moleculara
Gena unitatea de baza a ereditatii secventa unica (nerepetabila) a ADN
60.000 - 100.000 gene controleaza sinteza unei proteine specifice
ADN-ul stocheaza/transmite informatia genetica controleaza sinteza proteica conditioneaza variabilitatea organismului (prin mutatii, recombinare genetica)
Patologia indusa prenatal (cont)
Informatia genetica stocata in ADN

Transmisa in copie in ARN

Transcriptul ARN devine matrice pentru AA
Cromozomii

se individualizeaza in cursul diviziunii celulare au in structura ADN celule somatice cu 23 perechi de Cr (diploide)
22 perechi autozomi
1 pereche gonozomi germinative cu 23 Cr (haploide) perechea de cromozomi cu origine materna paterna
Cromozomii (cont) tipuri de diviziune celulara a) mitoza: dintr-o celula somatica (diploida) ? 2 celule fiice identice b) meioza (pt. celulele germinative): dintr-o celula diploida (spermatogonie, ovogonie) ? 2 celule fiice haploide (spermatozoizi, ovule mature) = diviziune reductionala
Cromozomii (cont) procese in timpul diviziunii celulare transfer de material genetic intre 2 Cr omologi combinare intamplatoare a 2 Cr omologi (matern/patern) in cele 2 celule fiice
Structura cromozomilor
2 cromatide (fragmente paralele de cromatina nucleara/lanturi lungi de ADN) centromer
Cr metacentric
Cr submetacentric
Cr acrocentric brat lung (q) / scurt (p) benzi clare/intunecate (identificare)
Structura cromozomilor (cont)

gene dispozitie liniara pe Cr (locus) gene perechi (alele) identice (homozigote) diferite (heterozigote) exprimare fenotipica prin caractere morfologice, moleculare sau functionale gena recesiva (exprimare fenotipica daca ambele alele sunt anormale) gena dominanta (exprimare fenotipica si daca doar o alela este anormala)
Patologia indusa prenatal (cont)
Mutatia (modificare in structura si functia genei / modificarea structurii ADN) alterarea informatiilor genetice ? exprimare fenotipica prin alterarea structurii proteice transmisibila cauze radiatii infectii virusale substante chimice
Patologia indusa prenatal (cont)
Genotip informatia ereditara continuta in cromozom
Fenotip totalitatea caracterelor morfologice, moleculare, functionale
Ex.: genotip - ADN, fenotip - proteina de structura sau enzima

BOLI GENETICE stari patologice determinate preponderent de erori (mutatii) la nivelul materialului ereditar caracteristici: determinate prenatal pot fi congenitale (prezente la nastere), dar se manifesta uneori dupa nastere (stenoza hipertrofica de pilor, coreea Huntington) pot fi ereditare (neobligator) dar poate fi si consecinta unei mutatii de novo pot fi familiare, dar pot fi si cazuri izolate
Categorii de boli genetice anomalii cromozomiale (surplus sau deficit de cromozomi) anomalii monogenice (mutatia unei gene majora) anomalii poligenice (mai multe gene - susceptibilitate)
Anomalii congenitale prezente de la nastere evidente clinic: de la nastere (cele externe): meningo-mielocel, despicatura labio-palatina la intervale variabile dupa nastere (cele interne): MCC, malformatie reno-urinara cauze (heterogenitate etiologica) genetice (cromozomiale, monogenice, poligenice) factori de mediu (medicamente, substante chimice, infectii, agenti fizici, boli materne) necunoscute: 50-60%
Anomalii congenitale (cont) izolata - cauze multifactoriale: MCC multiple - anomalii cromozomiale sau monogenice: S. Down, S. Marfan
Anomalii congenitale (cont)
Clasificare: a) malformatia b) disruptia c) deformatia d) displazia e) secventa
Anomalii congenitale (cont) a) Malformatia defect morfologic de organ, regiune de organism consecinta unei anomalii intrinseci in dezvoltare (lipsa in dezvoltare sau dezvoltare incompleta)
Anomalii congenitale (cont) b) Disruptia (malformatie secundara) defect morfologic de organ, regiune de organism consecinta interventiei unor factori extrinseci teratogeni (infectiosi, mecanici, medicamentosi etc.) perioada de vulnerabilitate maxima pentru embrion S2-10 (organogeneza) dificila deosebirea de malformatie exemple: factori teratogeni: radiatii - microcefalee, spina bifida substante chimice - S. alcoolic fetal, thalidomida infectii - complexul TORCH
Anomalii congenitale (cont) c) Deformatia anomalie de forma sau pozitie a unei parti din organism, produsa prin factori mecanici extrinseci: anomalii/TU uterin, oligohidramnios intrinseci: miopatii/neuropatii fetale ex.: picior stramb congenital, micrognatia, craniostenoza
Anomalii congenitale (cont) d) Displazia anomalie morfologica produsa prin organizarea anormala a celulelor in tesuturi localizata (hemangiom) generalizata: ichtioza, facomatoza, s. Marfan
Anomalii congenitale (cont) e) Secventa asociere de anomalie care deriva dintr-un defect initial unic ex.: secventa mielomeningocel - mielo-meningocel ? paralizia m. inferioare, incontineta de urina si fecale, ITU etc.
Anomalii cromozomiale
Clasificare
I. numerice
II. structurale
Cauze: mutatii c. germinale parentale/stramosi (se transmit) c. somatice (nu se transmit)
Anomalii cromozomiale
I. Anomalii cromozomiale numerice
Terminologie haploidie - nr. N de Cr in c. sexuale mature (23; n) diploidie - nr. N de Cr in c. somatice (46; 2n) euploidie - nr. Cr multiplu exact al unui set haploid diploidia poliploidia: nr. Cr multiplu exact al unui nr. haploid mai mare decat diploidia aneuploidie - nr. Cr care nu este un multiplu exact al unui set haploid mozaicism - ? 2 linii celulare diferite ca nr./structura Cr
Anomalii cromozomiale
I. Anomalii cromozomiale numerice (cont)
Triploidie (3n = 69 Cr) set haploid complet suplimentar mecanism: fertilizarea unui ovul cu 2 spermatozoizi (dispermie) formule: 69 XXX; 69 XXY, 69 XYY avort
Anomalii cromozomiale
I. Anomalii cromozomiale numerice (cont)
Aneuploidie monosomia (2n - 1 = 45 Cr) absenta unui cromozom dintr-o pereche trisomia (2n + 1 = 47 Cr) cromozom suplimentar
Anomalii cromozomiale
I. Anomalii cromozomiale numerice (cont)
Aneuploidie (cont) mecanism - nondisjunctia meiotica (nesepararea unei perechi de cromozomi in cursul meiozei) ? formare de gameti cu perechi de cromozomi dezechilibrate
Cr suplimentar (23 + 24 = 47) - trisomie
Cr lipsa (23 + 22 = 25) - monosomie cauze:
imbatranirea ovocitului primar expunere la radiatii monozomie

Nondisjunctie cromozomiala in spermatogeneza.Rezulta un spermatozoid cu 22 Cr care prin fecundare cu un ovul normal da nastere unui zigot monozomic pt. Cr dat trizomie

Nondisjunctie cromozomiala in ovogeneeza.Rezulta un ovul matur cu 24 Cr care prin fecundare cu un spermatozoid normal va da nastere unui zigot trizomic pentru Cr dat
Anomalii cromozomiale
I. Anomalii cromozomiale numerice (cont)
Mozaicism mai multe linii celulare diferite (ca nr. de Cr) mecanism: nondisjunctie mitotica
Anomalii cromozomiale
II. Anomalii cromozomiale structurale mecanism: rupturi de cromozomi cu realipirea gresita a capetelor ? rearanjare balansata/echilibrata - fara pierdere sau castig de material genetic (inofensiva) nebalansata/dezechilibrata - cu pierdere sau castig de material genetic (boala)
Anomalii cromozomiale
II. Anomalii cromozomiale structurale (cont) tipuri a) deletie - pierderea unui segment de Cr microscopice - vizibile la MO (S. Cri du chat: 5p-) submicroscopice/microdeletie (S. Prader-Willi - microdeletie interstitiala brat lung Cr 15: del 15q 11-12) b) translocatie - ruptura a 2 Cr cu rearanjarea anormala/transferul unui segment de Cr pe alt Cr
Anomalii cromozomiale
II. Anomalii cromozomiale structurale (cont) tipuri (cont) c) cromozomi inelari - ruperea ambelor brate ale unui Cr cu pierderea capetelor terminale si unirea capetelor proximale d) inversia - rupturi duble la nivelui unui Cr cu rasturnarea la 1800 a segmentului dintre cele 2 rupturi
A-dletie;B-translocatie reciproca;C-cromosom inelar;D-inversie pericentrica
Boli genetice (cont)
Metode de investigatie
1) Cariograma evidentierea Cr in cursul diviziunii celulare (cromatina se condenseaza) grupare in pereche in functie de marime, centromer, benzi descriere:
N: 46 XX; 46 XY
P:
+/- inaintea nr. Cr: trisomie, monosomie
+/- dupa nr. Cr: surplus/lipsa de material genetic del - deletie; dup - duplicatie; inv - inversie; t - translocatie cariograma
Boli genetice (cont)
Metode de investigatie (cont)
2) Cromatina sexuala frotiu celule mucoasa bucala corpuscul pe fata interna a membranei nucleare (c. Barr) nr. corpusculi Barr in functie de inactivarea unui cromozom X nr = X-1 situatii
Corpuscul Barr Nr. Cr X
• absent < 2
• 1 2
• 2 3
• 3 4
Boli genetice (cont)
Metode de investigatie (cont)
3) Analiza ADN recombinare ADN hibridizarea acizilor nucleici tehnica Southern Blot tehnica de amplificare genica
Boli genetice (cont)
Transmiterea bolilor monogenice (Mendeliene)
Modele:
1. Autosomal dominanta
2. Autosomal recesiva
3. X - linkata
Boli genetice (cont)
Transmiterea bolilor monogenice (cont)
1. Transmiterea autosomal dominanta boli manifestate in stare de homo sau heterozigot suficienta o gena anormala pe cromozom somatic probabilitatea la descendent - 1 la 2 reguli: un parinte are boala (dar exista mutatie de novo) copil fara boala din parinti cu boala va avea copii/nepoti fara boala sanse egale pentru ambele sexe risc la copil provenit dintr-un parinte afectat - 50% ex.: b. Marfan, osteogeneza imperfecta, scleroza tuberoasa, neurofibromatoza, coreea Huntington
Boli genetice (cont)
Transmiterea bolilor monogenice (cont)
2. Transmiterea autosomal recesiva gena mostenita de la ambii parinti ? boala evidenta doar la homozigoti heterozigotul - purtator sanatos risc transmitere: pentru boala = 1 : 4 (25%) pentru heterozigot = 1 : 2 (50%) model de transmitere pentru majoritatea bolilor
Boli genetice (cont)
Transmiterea bolilor monogenice (cont)
3. Transmiterea X - linkata a) Sex feminin boala recesiva (heterozigot) sau dominanta (homozigot) b) Sex masculin boala clinic manifesta tatal bolnav - nu transmite boala fiilor, transmite gena mutanta fiicelor
Boli genetice (cont)
Transmiterea bolilor monogenice (cont)
3. Transmiterea X - linkata (cont)
3.1. Transmitere dominanta X - linkata tatal bolnav - transmite boala tuturor fiicelor; fiii sunt normali mama heterozigota transmite boala la 1/2 din copii (indiferent de sex) mama bolnava transmite boala la toti copiii ex.: rahitismul Vit. D rezistent hipofosfatemic
Boli genetice (cont)
Transmiterea bolilor monogenice (cont)
3. Transmiterea X - linkata (cont)
3.2. Transmitere recesiva X - linkata sunt afectati cu predilectie subiectii de sex masculin mama heterozigota - fenotip normal tata bolnav: nu transmite boala fiilor fiicele sunt purtatoare mama purtatoare: transmite boala la 1/2 din fii transmite starea de purtator la 1/2 din fiice ex.: hemofilia A si B, diabetul insipid nefrogen, distrofia musculara Duchenne
Boli cromozomiale
Boli cromozomiale
Anomaleii numerice:
Cromozomopatii autozomale
Cromozomopatii gonozomale
Anomalii structurale

Trisomia 21(sindromul Down)
Sindromul cromozomial cel mai frecvent( 1:700)
Riscul creste exponential cu virsta mamei:
< 30 ani 1:1000
>45 ani 15 :1000 (prelungirea anafazei creste riscul lezarii fusului cromatidian)
Trizomia 21 (Sindromul Down)
Dismorfism cranio-facial
Facies mai mic, rotund, aplatizat
Fante palpebrale oblice in sus si in afara, epicant
Baza nasului largita,nas scurt, orificii nazale largi si proiectate inainte
Gura mica,bolta ogivala
Limba voluminoasa
Punct albicioase pe iris ( pete Brushfield)

Trizomia 21 (Sindromul Down)

pete Bruschfield

Trizomia 21 (Sindromul Down)
Urechi mici si hipoplazice cu pavilion deformat;

Limba plicaturata cu aspect scrotal ( la virste mici)

Trizomia 21 (Sindromul Down)
Anomalii ale membrelor
Miini scurte, pliu palmar unic (plica simiana), degete mici si groase, falanga medie a degetului V hipoplazica ( clinodactilie)
Haluce departat de celelalte degete
Trizomia 21 (Sindromul Down)

plica simiana

haluce departaat de deget II
Trizomia 21 (Sindromul Down)
Hipotonie generalizata cu hiperlaxitate ligamentara;
Hipotrofie staturala;
Malformatii asociate:
Cardiace 40%
Oculare(cataracta,etc) 50%
Stenoza duodenala,absenta coasteei XII
Retard mental (IQ <60)
Risc pentru leucemie 20x

Trizomia 21 (Sindromul Down)
Cariotip:
47 XX/XY +21( (trizomie libera) 94%
47 XX/XY+21/46 XX/XY ( trizomie in mozaic)
Trizomie cu translocatie intre 2 Cr 21 sau intre Cr 21 si 14
Trizomia 21 (Sindromul Down)
Profilaxie:
-sfatul familiei de a avea copii la virsta tinara
-sfat genetic in functie de cariotipul parintilor: cariotip normal risc minim; translocatie Cr 21 la mama 15-20% la tata 3% mozaicism 21 la un parinte 30-50% trisomie la mama 50%
Trizomia 13(S.Patau)
Frecventa 1/4000-1/7000 nasteri
Anomalie cromozomiala cu alterarea severa a functiilor cerebrale si deces in primul an de viata
Greutae mica la nastere

Trizomia 13(S.Patau)
Microcefalie
Hipotelorism
Frunte proeminenta
Timple tesite
Anomalii oculare severe:microoftalmie, displazie retiniana, coloboma, cataracta
Urechi jos implantate
Despicatura labio-palatina
Trizomia 13(S.Patau)
Trizomia 13(S.Patau)

Leziuni erozive la nivelul scalpului parieto-occipital
Frunte proeminenta + diametru biparietal marit =trigonocefalie
Trizomia 13(S.Patau)
Malformatii cerebrale
Holoprosencefalie
Fuzionarea lobilor frontali
Absenta bulbilor olfactivi
Absenta corpului calos
Convulsii din primle zile de viata
Trizomia 13(S.Patau)
Malformati de membre
Degetele miinii flectate,cu degete suprapuse( police si index se suprapun peste deg.III)
Polidactilie
Unghii inguste si hiperconvexe
Trizomia 13(S.Patau)
Trizomia 13(S.Patau)
Dezlipire de retina
Trizomia 13(S.Patau)
Malformatii multiple
Uter bicorn
Ovare hipoplastice
Rinichi polichistic
Ageneziee renala unilaterala
Cardiopatie congenitala
Anomalii gastro-intestinale( diverticul Meckel, malrotatie)
Trizomia 13(S.Patau)
Persistenta hemoglobinelor embrionare(Bart,
Gower II)
Persistenta Hb fetale
Proiectii/prelungiri ale ncucleului polimorfonuclearelor
Trizomia 13(S.Patau)
Citogenetica
Trizomie
Translocatie
Mozaicism
Trisomia 18(S.Edwards)
Frecventa 1:8000 nou-nascuti
Copiii afectati decedeaza in primele luni de viata
Greutate mica la nastere
Retard mintal sever
Trisomia 18(S.Edwards)
Dismorfism cranio-facial
Scafocefalie(diametru antero-posterior marit cu occiput proeminent)
Bose frontale
Virful nasului proeminent
Git scurt
Cutis laxa
Micrognatie
Hipertelorism,epicantus
Urechi malformate si jos implantate,surditate
Ptoza palpebrala
Fante palpebrale mici

Trisomia 18(S.Edwards)scafocefalie
Trisomia 18(S.Edwards)
Mina cu degetele flecte in pumn; indexul si degetul V acopar degetele III si IV
Unghii hipoplazice
Sindactilie
Calcaneu proeminent
Haluce flectat

Trisomia 18(S.Edwards)

calciie proeminente mina cu degete flectate in pumn
Trisomia 18(S.Edwards)
Malformatii asociate:
-renale(rinichi in potcoava)
-cardiace
-digestive
Sindromul Turner(XO)Monozomie ovariana
Frecventa 4 la 1000 nou-nascuti
La nou-nascut:
Limfedemul extremitatilor, mai evident la picioare
Git scurt
Plicatura tegumentelor in reg.cervicala(cutis laxa)
Sindromul Turner(XO)(pterigium coli)
Sindromul Turner(XO)

edeme la membre in periada nonatala
Sindromul Turner(XO)
La copil:
Crestere deficitara -; nanism armonios
Virsta osoasa intirziata
Ptoza palpebrala, epicantus
Micrognatie
Pterigium coli(pliu cutanat in reg latero-cervicala)
Nevi pigmantari,
Teleangiectazii multiple
Torace cilindric cu mameloane indepartate
Sindromul Turner(XO)
La adolescenta:
Absenta caracterelor sexuale secundare
Amenoree primara
Organe genitale interne hipoplazice, ovare fibroase
Cresc concentratiile plasmatice ale FSH si LH
Tendinta la desvoltarea unor boli autoimune
Sindromul Turner(XO)
Test Barr
N: fem.= 1 corpuscul Barr ( semnifica 2 Cr X) masc. si S.Turner =absenta corpuscul Barr ( semnifica < 2 Cr X)
Cariograma:
A) 45 X
B)mozaicism 45X/46XX
C)anomalii structurale ale Cr X
Sindromul Turner(XO)
Durata de viata cvasinormala
Tratament:
Hormon de crestere
Hormoni estrogeni de substitutie de la 13-14 ani ( pentru desvoltarea unor ovulari artificiale)
Progesteron dupa ce apare ovulatia
Profilaxie:nu este posibila deoarece mutatia este “de novo”
Sindrom Klinefelter(XXY)
Frecventa : 1 la 700 nou-nascuti
Inainte de pubertate:
Talie excesiv de inalta
Retard mental
La pubertate:
Ginecomastie
Bazin lat
Tesut grasos si pilozitate pubiana cu dispozitie ginoida
Testiculu mici(< 2 cm), azoospermie sterilitate
Sindrom Klinefelter(XXY)
Modificari de laborator:
FSH crescut
Test Barr pozitiv
Cariograma: XXY
Cauza de hipogonadism la sex masculin
Anomalii cromozomiale structurale
Deletii: deletia bratului scurt al Cr.5 deletia bratului lung al Cr.18
Rupturi,lacune:
S X fragil;
Ataxia teleangiectazia
Xeroderma pigmentosum;
A.Fanconi
Microdeletii:
S.Prader Willi
Retinoblastomul
Tu Wilms
S Di George
Deletia bratului scurt al cromozomului 5(sindromuul 5p-)
Deletia terminaala a bratului scurt al Cr.5
Hipoplazia laringelui (plins asemanator cu mieunatul de pisica)
Greutate mica la nastere
Retardare mintala severa
Malformatii:cerebrale, cardiace
Supravietuire pina la virsta de adult
Deletia bratului scurt al cromozomului 5(sindromuul 5p-)
Dismorfism craanio-facial
La sugar:
Fata rotunda,cu aspect de luna plina
Fanta palpebrala antimongoloida,cu hipertelorism si epicantus
Urechi jos implantate
Noduli preauriculari
Deletia bratului scurt al cromozomului 5(sindromuul 5p-)
Dismorfism craanio-facial
La virste mai mari:
Facies aalungit
Asimetrie faciala
Deletia bratului lung al cromozomului 13(sindromul 13q-)

Dismorfism cranio-facial:
Microoftalmie
Proeminenta etajului facial mijlociu;
Microcefalie;
Urechi mari si malformate
Trigonocefalie prin cresterea diametrului biparietal

Deletia bratului lung al cromozomului 13(sindromul 13q-)
Malformatii asociate
Hipospadias,scrot bifid
Holoprosencefalie, ventricul unic, fuzionarea ganglionilor bazali
Absenta policelui
Deletia bratului lung al cromozomului 13(sindromul 13q-)
Retinoblastom
Evolutie : deces in primii ani de viata

Instabilitate cromozomiala
Determinata genetic
Instabilitatea produce:rupturi, schimb de material genetic,rearanjari

rupturi cromozomiale multiple si rearanjari
Instabilitate cromozomiala
Expunerea DNA la raze UV produce dimeri de baze azotate care se rup si se elimina:
N:prin interventia ligazei se produce reparatie cu inlocuirea acelorasi baze azotate
P: -; reparatie defectoasa
Instabilitate cromozomiala
Instabilitate cromozomiala
Entitati:
Sindromul X-fragil;
Xeroderma pigmentosum;
Ataxia-teleangiectazia
Sindromul Bloom
Anemia Fanconi
Sindromul X fragil cauza frecventa de retard mintal frecventa:
1 : 20.000 sex masculin
4 - 8% dintre barbatii cu retard mintal
Sindromul X fragil facies caracteristic frunte inalta urechi mari fata alungita nas tesit mandibula proeminenta macroorhidism (testiculi mari) hipermobilitate articulara vergeturi prolaps valva mitrala retard mintal (mai sever la barbati) citogenetica situsul fragil: bratul lung al Cr X (se produc rupturi)
Xeroderma pigmentosum
Hipersensibilitate la raze UV:
Arsuri dupa expunerea la soare
In timp: atrofia tegumentelor, teleangiectazii
Fotofobie
Lacrimare
Xeroderma pigmentosum
Defecte oculare
Atrofia pleoapelor
Ectropion
Entropion
Uscaciunea corneei
Ulceratii corneene
Asocierea cancerelor de piele:
Ataxia teleangiectazia
Ataxie
Teleangiectazii oculare,cutanate
Deficit IgA
Susceptibilitate crescuta pt.infectii pulmonare,sinusale
Risc letal 10-20%
Citognetica:
Defect in repararea rupturilor,lacunelor
Mutatie gena Cr 11
Translocatie Cr 7 si 14
S. Bloom nanism deficit IgA si IgM fotosensibilitate (radiatii solare): eritem risc pentru leucemie, limfoame, adenocalcinoame (20%) deficit gena ligazei 1 (repara leziunile DNA produse de UV)
Boli genetice (cont)
S. Angelman si Prader-Willi deletia btatului lung Cr 15
Cr patern - s. Prader-Willi
Cr matern - s. Angelman
S. Prader-Willi hipotonie obezitate talie mica maini, picioare mici retard mintal organe genitale externe (penis, scrot) hipoplazice

Sindromul Prader Willi
Obezitate

Talie mica

Hipotonie

Retardare mentala
Sindromul Prader Willi
Obezitate
Mini si picioare mici
Leziuni de grataj
Hipogenitalism,criptorhidism
Carii dentare
Testul de toleranta la glucoza anormal
Sindromul Prader Willi

Organe genitale externe ( scrot, penis) hipoplazice
S. Angelman convulsii ataxie retardare mintala, vocabular redus prietenos, vesel, hiperactiv hiperpigmentare facies hipoplazie maxilar gura mare prognatism macroglosie

ERORI INNASCUTE DE METABOLISM
Importanta diagnosticului tratament (unele) sfat genetic
Defect genetic ? absenta/insuficienta sintezei enzima (bloc enzimatic): acumulare substrat in amonte deficit produs metabolic in aval
Transmitere autosomal recesiva (majoritatea)
Erori innascute de metabolism (cont)
Debut a) din perioada de nou nascut manifestari normal la nastere debut dupa initierea alimentatiei lactate alterarea senzoriului, hipotonie, convulsii (stare septicemica) acidoza metabolica, hipoglicemie sau hiperamoniemie entitati hiperglicinemia noncetozica acidemii organice hiperamoniemia
Erori innascute de metabolism (cont)
Debut b) dupa perioada neonatala forme mai usoare episoade declansate de infectii, stres: convulsii, alterarea senzoriului, deficit motor varsaturi, deshidratare
intarzierea/regresia achizitiilor psiho-motorii miros particular al urinii, tegumentelor hepatomegalie litiaza
Semne si simptome sugestive pt. boli metabolice la sugar
Alte semne si simptome sugestive
Decese in fratrie;
Falimentul cresterii
Facies cu trasaturi grosolane/grotesc;
Fire de par cu nodozitati
Hipopigmentare
Sughit;
Ectopie/subluxatie de cristalin;
Litiaza;
Automutilare.
Osteoporoza
Semne si simptome sugestive pt. boli metabolice la sugar
Semne si simptome sugestive pt. boli metabolice la sugar
Erori innascute ale metabolismului acizilor aminati concentratie excesiv de mare a unui/unor AA transmitere autosomal recesiva entitati fenilcetonuria hiperamoniemii homocistinuria hiperglicinemia noncetozica boala urinilor cu miros de sirop de artar
Fenilcetonuria
Fenilalanina acid fenil piruvic acid fenil acetic bloc enzimatic: Fenilalanin- acid fenil lactic hidroxilaza acid hidroxifenilacetic fenilacetilglutamina tirozina

Epinefrina
Melanina
Tiroxina acumularea fenilalaninei perturba mielinizarea si maturarea creierului
Fenilcetonuria frecventa la rasa alba caucaziana: 1 la 10.000 n.n.

Simptome precoce
Varsaturi incoercibile (diag .diferential cu stenoza de pilor)
Iritabiliitate
Rash
Fenilcetonuria
Simptome care apar dupa citeva saptamini:
Fenotip particular
-par blond
-ochi albastri
-tegumante deschise la culoare
(modificari datorate deficitului biochimic al precursoriloor melaninei)
Miros de soarecee
Fenilcetonuria
Simptome care apar dupa citeva saptamini:
Encefalopatie severa:
-retard mintal cu evolutie progresiva
-hipertonie
-postura de “croitor”
-convulsii
-modificari EEG

Fenilcetonuria
Diagnostic a)Screening la nastere (T.Guthrie)
1 pic singe(dupa > 3 zile de alimentatie lactata) inhiba desvoltarea culturii de B.subtilis b)R Foling urina + clorura ferica? culoare verde c)Dozarea fenilalaninei
N= 1 mg%
P > 30 mg%
Fenilcetonuria
Tratament dietetic: dieta saraca/lipsita in fenilalanina 5-6 ani/toata viata

Sfat genetic
Risc:
25% bolnavi
50% purtatori
Erori innascute ale metabolismului acizilor aminati (cont)
Hiperamoniemii
Amino-acizi Putresceina
6 Uree
NH3 Ornitina
5
1 Carbamil fosfat
CO2
Arginina
2 Fumanat
4
1. Carbamoilfosfat sintetaza
2. Ornitin carbamoiltransferaza Citrulina Ac. argininsuccinat
3. Argininsuccinic acid sintetaza
4. Arginosuccinic acid liaza 3
5.Arginaza Aspartat
6. Ornitin decarboxilaza
Erori innascute ale metabolismului acizilor aminati (cont)
Hiperamoniemii (cont)
Forme cu debut precoce (deficit enzimatic complet) debut ? 24h de viata inapetenta, varsaturi tremuraturi hipo/hipertonie convulsii apnee evolutie spre deces
Erori innascute ale metabolismului acizilor aminati (cont)
Hiperamoniemii (cont)
Forme cu debut tardiv (deficit enzimatic partial)
> 4 - 6 luni simptomatologie episodica (declansata de infectii, aport excesiv proteic) varsaturi alterarea senzoriului ? coma fara tratament se produc modificari SNC
Erori innascute ale metabolismului acizilor aminati (cont)
Hiperamoniemii (cont)
Diagnostic de laborator hiperamoniemie
N < 50 ?mol/L
P > 200 ?mol/L creste concentratia AA din amonte
Tratament aport proteic redus lactuloza - inhiba absorbtia amoniului benzoat Na - activeaza caile metabolice de eliminare a N
Erori innascute ale metabolismului acizilor aminati (cont)
Homocistinuria acumulare de homocisteina prin deficit de: cistation-sintetaza (dependenta de Vit. B6) remetilarea homocisteinei in metionina
Metionina

bloc enzimatic bloc enzimatic

Homocisteina

Serina bloc enzimatic cistation sintetaza

Cistationina

Cisteina
Erori innascute ale metabolismului acizilor aminati (cont)
Homocistinuria (cont)
Efectele acumularii homocisteinei creste adezivitatea Tv, activare Fv, leziuni endotelice capilare ? tromboze modificari tesut conjunctiv ? aspect “marfanoid”, modificari oculare blocarea receptori GABA din creier ? modificari neurologice (+ trombozele)
Homocistinuria(cont)

Talie inalta

Pectus carinatus

Genu valgum
(asemanator sindromului Marfan)
Homocistinuria(cont)
Manifectari ale tesutului conjunctiv:

Miopie

Subluxatie cristalin
Dezlipire de retina

Osteoporoza marcata ( fracturi, platispondilie)
Homocistinuria(cont)
Tromboze,embolii( prin disfunctie plachetara, descuamare de endoteliu):
Cerebrale ? retar mintal
Pulmonare
Coronariene
Renale
Homocistinuria(cont)
Diagnostic: a)Screning:
R cu nitroprusiat cianid:urina + cianid de sodiu + nitroprusiat de sodiu ?culoare rosie (compus cu sulf) b)Confirmare: cromatografie dozarea enzimei
Homocistinuria(cont)

Tratament
Regim sarac in metionina
Vit B6(doze mari) ?
Betaina ?
Erori innascute ale metabolismului acizilor aminati (cont)
Hiperglicinemia noncetozica glicina serina

bloc enzimatic

Manifestari neurologice (encefalopatie glicinica) debut de la nastere (frecvent) convulsii rezistente la tratament mioclonii hipotonie hipsaritmie
Erori innascute ale metabolismului acizilor aminati (cont)
Hiperglicinemia noncetozica (cont)
Evolutie deces rapid encefalopatie severa (degenerescenta spino-cerebeloasa)
Diagnostic glicina ? in LCR dozarea enzimei pe fragment hepatic
Erori innascute ale metabolismului purinelor
B. Lesch-Nyhan transmitere recesiv X-linkata deficitul enzimei: hipoxantin-guanin fosforibozil transferaza
Acizi nucleici

Acid adenilic

Acid inozinic bloc Inozina
Hipoxantina

Hipoxantin-guanin- XANTINA ACID URIC fosforibozil transferaza
Guanina bloc Guanozina
Acid guanilic

Acizi nucleici
Erori innascute ale metabolismului purinelor (cont)
B. Lesch-Nyhan (cont) absenta modificarilor in primele luni de viata primele manifestari: urini tulburi, de culoare portocalie (saruri acid uric) - pateaza scutecul manifestari neurologice tip “guta”
S.Lesch-Nyhan
Debut > 6 luni
Manifestari neuro-psihice:
Spasticitate
Miscari coreo-ateetozice
Regresia achizitiilor psiho-motorii
Retard mental
S.Lesch-Nyhan
Tulburari de comportament:
Agresivitate fata de anturaj
Agresivitate fata de propria persoana ( automutilare): amputatii de degete; leziuni buze, limba
S.Lesch-Nyhan
Manifestari secundare hipereuricemiei:

Noduli (tofi) gutosi;

Litiaza urinara

Cristalurie;

Nefrita urica interstitiala;

Artropatie urica
S.Lesch-Nyhan

Investigatii:
Hiperuricemie >10 mg%
Uricozurie: acid uric/creatinina crescut
N < 1
Tratament:Allopurinol (ineficient pt. manifestarile neurologice)
Erori innascute ale metabolismului hidratilor de carbon
A. Glicogenoze
N: glicogen - produs de stocare a glucozei sub forma de polimeri glicogen hepatic - mentine glicemia glicogen muscular - activitate musculara in anaerobioza
P: deficit enzime care degradeaza/elibereaza glicogenul ? acumulare de glicogen (glicogenoze)
Erori innascute ale metabolismului hidratilor de carbon (cont)
A. Glicogenoze (cont) manifestare (in functie de forma de boala) hipoglicemie simptomatica (convulsii) hepatomegalie slabirea fortei musculare, hipotonie cardiomegalie
Erori innascute ale metabolismului hidratilor de carbon (cont)
A. Glicogenoze (cont) forme clinice a) forme cu afectare hepatica tip I, boala von Gierke, deficit de glucozo-6-fosfataza b) forme cu afectare musculara c) forme cu afectare hepatica si musculara d) forme cu afectarea altor tesuturi, dar fara afectarea musculaturii scheletice sau hepatica tip II, boala Pompe, deficit ?-1,4-glucosidaza tratament corectarea hipoglicemiei (administrari repetate de glucoza, inclusiv nocturn)
Erori innascute ale metabolismului hidratilor de carbon (cont)
B. Galactozemia surse de galactoza: lapte (principalul HC) plante deficit enzimatic (galactoza-1-fosfat uridil transferaza)? acumulare de galactozo-1-fosfat: hepatopatie cronica retardare mintala tubulopatie cataracta

Erori innascute ale metabolismului hidratilor de carbon (cont)
B. Galactozemia (cont)
Forme grave debut din perioada de nou nascut refuzul alimentatiei varsaturi falimentul cresterii hepatomegalie icter, citoliza tubulopatie Fanconi encefalopatie acuta
Erori innascute ale metabolismului hidratilor de carbon (cont)
B. Galactozemia (cont)
Forme medii
MPC hepatomegalie, disfunctie hepatica tubulopatie Fanconi obnubilare
Erori innascute ale metabolismului hidratilor de carbon (cont)
B. Galactozemia (cont)
Diagnostic screening neonatal la nou nascutul suspect: galactozuria (climtest +) hipergalactozemie proteinurie, aminoacidurie
Tratament: dieta fara galactoza
Erori innascute ale metabolismului hidratilor de carbon (cont)
C. Intoleranta la fructoza surse fructoza: zahar, fructe, legume deficit fructozo-1,6-difosfataldolaza dupa ingestia de fructe (fructoza) hipoglicemie acumulare fructozo-1-fosfat
Erori innascute ale metabolismului hidratilor de carbon (cont)
C. Intoleranta la fructoza (cont)
Simptome acute (dupa ingestie) hipoglicemie (obnubilare, transpiratii, tremuraturi, convulsii) greturi, varsaturi
Simptome cronice inapetenta falimentul cresterii iritabilitate hepatomegalie, icter varsaturi recurente aminoacidurie, proteinurie
Erori innascute ale metabolismului hidratilor de carbon (cont)
C. Intoleranta la fructoza (cont)
Evolutia (fara tratament) insuficienta hepatica sau renala
Diagnostic
in perioada simptomatica hipoglicemie fructozurie test incercare hipoglicemie fructozurie determinari enzimatice pe fragment hepatic
Erori innascute ale metabolismului hidratilor de carbon (cont)
C. Intoleranta la fructoza (cont)
Tratament dietetic - excluderea fructozei, zaharozei manifestari acute: glucoza i.v.
Acidemii organice
Definitie:perturbarea metabolismului AA si acizilor grasi ? acumulare acizi organici

Hiperglicinemia cetozica
Forme acidemia propionica acidemia metilmalonica
Acidemii organice (cont)
Hiperglicinemia cetozica (cont)
Treonina Colesterol
Valina Acizi grasi
Metionina Isoleucina
1 2
Propionil CoA Metilmalonil CoA Succinil CoA
Adenosil B12

Vit. B12

Metil B12
1 Propionil CoA carbozilaza
2 Metilmalonil CoA mutaza
Acidemii organice (cont)
Deficit deficit de propionil CoA - acidemie propionica deficit de metilmalonil CoA mutaza - acidemie metilmalonica

Hiperglicinemia cetozica
Debut foarte precoce
Inapetenta( necesita gavaj)
Varsaturi incoercibile ( sugereaza stenoza de pilor)

Eruptie cutanata cu leziuni la nivelul comisurilor bucale si palpebrale

Candidoza

Curba ponderala nesatisfacatoare
Hiperglicinemia cetozica
Acidoza

Hiatus anionic

Cetoza

Neutropenie

trombopenie
Boli lisosomale
N: in lisosomi complexele macromoleculare se degradeaza prin interventia hidrolazelor acide
P: deficit enzime lisosomale - acumulare substrat mucopolizaharidoze lipidoze mucolipidoze
Boli lisosomale (cont)
Mucopolizaharidoze deficitul degradarii glicosaminoglicanilor acumulare intralisosomal: dermatan sulfat sau heparan sulfat sau keratan sulfat eliminare urinara simptome comune evolutie progresiva afectare multisistemica disostoze multiple deteriorare neuropsihica trasaturi anormale ale fetei
Boli lisosomale (cont)
Mucopolizaharidoze (cont) diagnostic determinarea MPZ in urina determinarea activitatii enzimatice in fibroblasti sau leucocite prototip: S. Hurler
Sindromul Hurler(forma clasica)
Deficit de ?-L-iduronidaza
Debut dupa citeva luni de viata
Dismorfism cranio-facial
Facies graotesc cu trasaturi grosolane, inexpresiv
Bombarea reg.frontale
Exoftalmie
Hipertelorism;
Deprimarea piramidei nazale
Dinti departati;
Hipertrofie gingivala;
Micrognatie;
Cornee incetosata

Sindromul Hurler(forma clasica)
Statura mica;

Hepatospleno-megalie

Hernie ombilicala;

Hernie inghinala
Sindromul Hurler(forma clasica)

Ingrosari valvulare, insuficienta cardiaca

Macrocefalie

Rinita cronica( semn precoce)

Macroglosie;

Sindromul Hurler(forma clasica)
Cifoza ( gibozitate lombara sau toracica)

Redori articulare;

Extremitati in semiflexie;

Miini late cu degete in semiflexie;

Falange late
Sindromul Hurler(forma clasica)
Investigatii:
Meduloograma: celule cu incluzii citoplamatice vacuolare
Vertebre hipoplazice (aspect de pantof)
Opacitati corneene;
Nu beneficiaza de tratament
Boli lisosomale (cont)
Lipidoze acumulare de sfingolipide (ganglioside, glicosfingolipide, sfingomielina) neurodegenerescenta organomegalie anomalii scheletice infiltrare pulmonara prototip:
B. Tay-Sachs
B. Gaucher
B Niemann-Pick
Boala Tay-Sachs
Scade hexozaminidaza A ? acumulare de GM2 ?leziuni neurologice
Debut dupa un interval liber
Regresie/retard psihomotor
Hiperexcitabilitate la stimuli (in special acustici) -; r.Moro
Rigiditate de decerebrare
Tetrapareza/plegie
Convulsii.
Boala Tay-Sachs
Cecitate
Nu urmareste cu privirea
Miscari oculare anormale
F.O: pata rosie ciresie
Extremitatea cefalica marita de volum
Depozite de GM2 in SNC, cu dispozitie lamelara-concentrica in citoplasma neuronilor
Evolutie fatala in 2-3 ani
Nu exista tratament
Boli lisosomale (cont)
Lipidoze (cont)
Boala Gaucher cea mai frecventa boala lisosomala deficitul de ?-glicozidaza ? acumulare glicolipide tablou clinic organomegalie (in special splenomegalie) pancitopenie (s. hemoragipar) modificari scheletice (dureri, fracturi patologice) forme de boala:
1) tip adult (99%) - fara modificari neurologice
2) tip infantil - neurodegenerescenta rapid instalata
Boli lisosomale (cont)
Lipidoze (cont)
Boala Gaucher (cont) diagnostic c. Gaucher: histocite mari (20-100 ?m), cu incluzii citoplasmatice PAS + tratament splenectomie transplant de maduva substitutie enzimatica
Boli lisosomale (cont)
Lipidoze (cont)
Boala Neumann-Pick depozitare de sfingolipide (sfingomielina, colesterol neesterificat) in SRE, viscere, creier tablou clinic hepatosplenomegalie deteriorare neuropsihica spasticitate convulsii limfadenopatie pete galben-maronii infiltrate pulmonare
FO: pata rosie-ciresie (reg. maculara)
Diagnostic prenatal
Informatii optiune pentru intreruperea sarcinii interventie precoce (intra, imediat postpartum)
Diagnostic prenatal (cont)
Tehnici
1. Testarea sangelui matern: ? feto ? in: defect tub neural, obstructie intestinala
2. Analiza tesut fetal lichid amniotic (celule, biochimie): raport L/S pentru maturarea plamanului, bilirubina pentru amploarea hemolizei vilozitate - citogenetica (DNA celular): thalasemie, hemofilie A, fenilcetonurie cariotip: trisomia 21, s. Turner determinari enzimatice: galactosemie, b. Gaucher
3. Vizualizarea embrionului/fatului prin eco: hidrops fetal, hidronefroza, defect tub neural
Diagnostic prenatal (cont)
Indicatiile diagnosticului prenatal prin amniocenteza sau biopsie: mama > 35 ani cuplul a avut un copil cu cromozomopatie, boala genetica, defect tub neural
Diagnostic prenatal (cont)
Screening-ul genetic indicatie: populatie cu risc pentru boala genetica tipuri
1) screening pentru heterozigoti (ex.: siclemie la negri)
2) screening presimptomatic (AHC: cancer san, b. Huntington, b. renala polichistica)
3) screening neonatal: fenilcetonurie, hipotiroidism, galactozemie
4) diagnostic prenatal
Sfatul genetic
Situatii diagnostic prenatal - decizie asupra continuitatii/intreruperii sarcinii copil nascut cu boala congenitala sau genetica - decizie terapeutica cupluri cu AHC pozitiv pentru boli genetice
Sfatul genetic
Informatii efectul asupra produsului de conceptie a unor factori de mediu (infectii, intoxicatii) modul de transmitere riscul recurentei posibilitatea de diagnostic prenatal prognostic alternative terapeutice
Terapia genica

Obtinerea genei normale / terapeutice

Substituirea unei gene a vectorului (virus) cu gena terapeutica
Ex vivo (c. virala infecteaza c. tinta prelevata ? reinjectie)
Administrarea genei terapeutice
In vivo (aerosoli, adm. parenterala)
Integrarea vectorului care contine gena M in c. tinta

Sinteza proteinei deficitare
Incercari reusite: hemoglobinopatii, fenilcetonurie, deficit ?1 AT, fibroza chistica
Urmatoarele afirmatii despre numarul cromozomilor sunt adevarate
A) haploidie: 46 cromozomi
B)diploidie: 23 cromozomi
C)triploidie: 69 cromozomi
D)monozomie: 45 cromozomi
E)trizomie: 47 cromozomi
In care cromozomopatie, la virsta adolescentei, exista asocierea simptomatica:absenta caracterelor sexuale secundare,amenoree primara,organe genitale interne hipoplazice
A) sindrom Down;
B) sindrom Turner;
C) sindrom Klinefelterd)
D) sindrom Edwards
E) sindrom Patau
In care cromozomopatie exista, la pubertate, asocierea simptomatica: talie inalta, ginecomastie, bazin lat, tesut grasos cu dispozitie ginoida, testiculi mici
A) sindrom Down;
B) sindrom Turner;
C) sindrom Klinefelterd)
D) sindrom Edwards
E) sindrom Patau