GENERALITATI e7x12xt
Sedative -; hipnotice
Istoric
Farmacologie
Farmacocinetica
Farmacodinamica
Manifestari clinice
Diagnostic
Management
Exemple
Etanol
Istoric
Farmacologie
Farmacocinetica
Diagnostic
Management
Probleme speciale
Istoric
Benzodiazepinele (BDZ) reprezinta o clasa de medicamente sedativ-hipnotice sintetizate pentru prima data in 1955 de Compania Hoffman-LaRoche
Disponibile pe piata in 1960
Confera o siguranta mai mare decat barbituricele utilizate anterior
-index terapeutic mic
-important potential pentru abuz

Farmacologie
BDZ produc depresia SNC prin stimularea actiunii GABAA
BDZ prezinta 3 subunitati. Actiunea lor diferita depinde de afinitatea pentru receptori cu diferite subunitati.
Farmacokinetica
BDZ sunt absorbite in organism la nivelul intestinului subtire
Efectele clinice depind de rapiditatea de penetrare a barierei hematoencefalice
Unele benzodiazepine sunt puternic legate de proteine sau liposolubile care le influenteaza cinetica
Prin metabolizare BDZ in ficat rezulta metaboliti activi farmacologic
FARMACODINAMICA
BDZ interactioneaza cu multe alte droguri
-Midazolamul este metabolizat prin intermediul CYP3A4
-alti agenti care inhiba CYP3A4 sau sunt metabolizati tot la acest nivel pot prelungi mult T ½ al midazolamului. Ex. Itraconazolul creste T½ al midazolamului de 400 de ori.
Manifestari clinice
Supradozajul BDZ poate produce dislalie, ataxie, letargie, confuzie, depresie respiratorie
In intoxicatiile severe poate apare pierderea functiilor neurologice
In conditii de spital poate surveni efectul toxic produs de propylen glycol -;excipientul utilizat pentru BDZ -;atunci cand se recurge la doze mari si repetate
Utilizarea cronica
Toleranta: este datorata modificarilor produse la nivelul receptorilor pentru BDZ prin utilizarea cronica a acestora
-scaderea numarului receptorilor
-scaderea senzitivitatii receptorilor
-alterarea structurii receptorilor
Doze mult mai mari pot fi necesare pentru producerea aceluiasi efect
Toleranta este reversibila prin stoparea administrarii drogului.
Utilizare cronica
Dependenta si sevrajul
-o teorie sustine ca o substanta cu efecte similare este produsa endogen. Productia acesteia este redusa cand BDZ sunt utilizate cronic
- a doua teorie afirma dependenta bazandu-se pe plasticitatea receptorilor
- 1/3 din utilizatorii cronici de BDZ prezinta sindrom de sevraj care le poate pune viata in pericol
Test diagnostic
Cele mai multe institutii utilizeaza tehnici de analiza imunologica care pot sa nu detecteze multe dintre BDZ
Nivelurile specifice pot fi solicitate dar rar sunt de ajutor in ceea ce priveste managementul
Managementul intoxicatiei cu BDZ
A B C
Fluide si vasopresoare in caz de hipotensiune
Decontaminare cu carbune activat atunci cand este nevoie
Antidot: Flumazenil
Riscuri mai importante decat benefiiciile in cele mai multe cazuri
Intoxicatia pura cu BDZ poate fi o indicatie

Cloral hidrat
Derivat clorat sintetizat pentru prima data in 1832
Debut rapid al actiunii; prin metabolizarea in ficat rezulta tricloretanol
Acest metabolit activ este transformat in acid tricloracetic
T1/2 este mult mai mare la copii cu varsta sub 2 ani

Cloral hidrat
Mickey Finn-un amestec de cloral hidrat si alcool care poate induce stare de inconstienta
Tulburarile de ritm cardiac sunt primele semne de intoxicatie
Beta-blocantii sunt medicamente de ales in acest caz pentru tratament
Cloral hidratul este radio-opac putand fi detectat la examinarea radiologica a abdomenului

Bromurile
Initial sintetizate in 1850 si utilizate ca “ tonic nervos” si pentru tratamentul cefaleei
T1/2 lung. Semnele de toxicitate pot aparea dupa zile
Tulburari de perceptie si halucinatii survin in mod obisnuit
Utilizarea cronica poate conduce la o forma de rash de tip acneic

Barbituricele
Barbital- disponibil inca din 1903
T½ prezinta largi variatii in functie de solubilitatea lipidica si de proteina de care se leaga
Multi dintre compusi pot induce cresterea enzimelor responsabile pentru propriul lor metabolism
In supradozaj pot aparea flictene la nivelul tegmentelor
Benzodiazepinele
BDZ sunt introduse pe piata inca din 1961
Utilizate pentru proprietatile anxiolitice, in insomnie, in terapia anticonvulsivanta
Efectele adverse sunt rare, prezentandu-se mai ales la varste inaintate :amnezie, cosmaruri, delirium, psihoze
Prezinta o siguranta relativa comparativ cu alti compusi

Etanolul
Alcoolul si istoria umana sunt legate inextricabil
Primul proces de fermentare intentionata din miere de albine a avut loc in urma cu 10.000 de ani
Egiptenii si babilonienii practicau fermentarea orzului si graului inca de acum 6000 de ani
ETANOLUL
De asemenea, in Vechiul si Noul Testament scriitorii greci faceau referire la bauturi
Bauturile alcoolice erau consumate cu incredere si in plus prezentau si o anumita valoare nutritiva
Utilizarea alcoolului ca medicament a fost la fel de larg raspandita in lumea antica

Al Kohl -esenta
Alchimistii arabi au decoperit ca punctul de fierbere al etanolului este mai scazut decat al apei si rezultatul a fost alcoolul distilat -; anii 700 d.h.
Inainte de aceasta data concentratia alcoolului a fost limitata la aproximativ 16 %

Etanolul astazi
Etanolul -; cel mai utilizat dintre droguri in intreaga lume si drogul de care se face cel mai frecvent abuz
Oameni din toate categoriile sociale, economice si de cele mai diferite varste consuma alcool
In S.U.A. 5% - 10% dintre consumatori sunt dependenti de alcool
200.000 mor anual din cauza leziunilor produse de alcool
Etanolul astazi
20% din cheltuielile departamentului national de sanatate publica al S.U.A sunt alocate problemelor legate de alcool
Alcoolul este cauza principala de morbiditate si mortalitate in S.U.A
Farmacologie
Compus hidrocarbonat incolor, inodor
Solubil in apa si lipide
Actiune: creste activitatea neurotransmitatorilor GABA si blocheaza receptorii NMDP
Expunerea cronica conduce la cresterea numarului receptorilor NMDP si scaderea receptorilor GABA
Farmacokinetica
Alcoolul este rapid absorbit de la nivelul tractului gastrointestinal
Maximum de absorbtie: 80 % din doza in 60 minute, desi mai multi factori influenteaza acest lucru
In ficat, ADH metabolizeaza etanolul in acetaldehida, care este apoi metabolizat in acetat prin intermediul ALDH
O parte a populatiei prezinta o ALDH inactiva ca urmare a unei mutatii genetice
Farmacokinetica -continuare
Etanolul trece liber in interiorul si in afara tesuturilor.Traverseaza usor bariera placentara
90% este eliminat prin ficat si 10% prin rinichi, plamani si piele
Oxidarea etanolului duce la reducerea rezervelor de tiamina si la numeroase anomalii metabolice

Farmacokinetica
Sistemul enzimelor ADH este repede saturat. Metabolizarea alcoolului se produce mai departe la o rata constanta (cinetica de ordinul 0)
CYP2E1 este in mod obisnuit responsabil pentru o foarte mica parte din metabolismul alcoolului, dar in utilizarea cronica rolul sau devine mult mai important. Acesta poate fi indus sau inhibat de etanol, care afecteaza metabolismul altor droguri prin CYP2E1
Prezentare clinica
Intoxicatia acuta: la nivelul SNC produce dezinhibare, iritabilitate, agresivitate, confuzie, disartrie, letargie, coma, depresie respiratorie
Facies vultuos, diaforetic, tahicardic, disritmic, nistagmus, varsaturi
Evaluare si mangement
Evaluare A,B,C
Cautarea si a altor cauze care ar putea produce aceleasi efecte
Oxigen, acces iv., monitorizare
“Coma cocktail” :Dextroza 1g/kg, tiamina 100 mg iv, eventual naloxona 2 mg
Laborator: hemograma, electroliti, uree, creatinina, PT, PTT, nivelul etanolului seric
Evaluare si management
La pacientii care prezinta cresteri ale valorilor anion gap si acidoza metabolica trebuie verificata prezenta cetonelor in urina
Valorile osmol gap pot fi folosite pentru verificarea prezentei agentilor osmotic activi ca metanolul sau etilenglicolul
Hipoglicemia
Hipoglicemia se intalneste in mod obisnuit la etilici cronici, subnutriti si copii
Convulsiile apar frecvent la copii
Se datoreaza unui status celular care favorizeaza conversia piruvatului la lactat
Tratamentul este cel uzual pentru hipoglicemie
Se administreaza tiamina pentru a preveni aparitia sindromului Wernicke-Korsakoff
Cetoacidoza etanolica (ca DZ 1)
Diagnostic de excludere
De obicei survine dupa cateva zile de la o ingestie masiva de alcool
Se asociaza cu greturi, varsaturi
Nivelul seric al etanolului este scazut sau zero
Valorile anion gap mult crescute si acidoza metabolica
Cetoacidoza etanolica-continuare
Beta-hidroxibutiratul reprezinta principalul anion care cauzeaza acidoza metabolica cu anion gap
Testul la nitroprusiat nu identifica beta-hidroxibutiratul
Criterii -;cetoacidoza etanolica:
Ingestie de alcool recenta pana in urma cu 24-72 ore
Varsaturi
Glicemie<300 mg/dl
Acidoza metabolica

Cetoacidoza etanolica-tratament
Solutii cristaloide
Dextroza, tiamina, multivitamine
Corectarea valorilor potasiului si magneziului

ALCOOLISMUL
Afectiune cronica lent progresiva
Asociata cu toleranta si dependenta pentru etanol
In trecut a fost considerat un ”defect de caracter“
In prezent inteles a fi determinat de mai multi factori, inclusiv factorul genetic
Consilierea si medicatia alcatuiesc tratamentul
Alcoolul -interactiuni medicamentoase
Alcoolul manifesta efect asemanator disulfiramului cu mai multe substante:
Cefalosporine si alte antibiotice
Ciuperci Coprinus
Prezinta toxicitate crescuta in asociere cu acetaminofenul (paracetamol)
Creste rata de metabolism pentru warfarina, fenitoina
Etanolul si alte afectiuni
Aparat cardiovascular: disritmii, deficit de tiamina (beriberi)
Aparat digestiv: cancer, gastrita, ciroza hepatica, hemoragie
Hematologic: coagulopatii, depresia maduvei osoase
Neurologic: amnezie, atrofie cerebrala, sindrom Wernicke -Korsakoff
Sevrajul
Alcoolicii cronici prezinta o supraproductie de neurotransmitatori cu efecte stimulante
Absenta inhibitiei prin etanol duce la aparitia unui tablou clinic caracteristic
Mortalitatea datorata delirium tremens este semnificativa
Sevrajul
Anxietate, dorinta imperioasa de a consuma alcool
Efecte adrenergice (in primele 24-36 ore)
Convulsii (12-48 ore)
Delirium tremens- simptomele anterioare si alterarea senzoriului (48-72 ore)

Tratamentul sevrajului
Terapie de suport -; fluide, electroliti
Multivitamine, tiamina
Benzodiazepine impotriva convulsiilor si pentru delirium tremens
Concluzii
Sedative-hipnotice
Actioneaza pe receptorii GABAA
Pot duce la dependenta producand sevraj
Flumazenilul se foloseste rar
Etanol
Utilizatare extinsa/abuz
Varietate de afectiuni si complicatii
Sevrajul este potential fatal si trebuie tratat agresiv