f8v11vu
Introducere. Generalitati
SHU este cea mai comuna cauza de insuficienta renala acuta la copilul mic (4 luni - 4 ani), iar incidenta acestuia este in crestere. Boala poate sa apara insa la orice varsta ! El a fost considerat initial o boala renala cu manifestari hematologice secundare, dar studii recente arata ca sindromul trebuie privit ca o adevarata boala sistemica.
SHU are elemente comune cu purpura trombocitopenica trombotica, dar aceasta din urma apare cu deosebire la femeia tanara, boala evoluand cu precadere prin: febra, cu interesarea sistemului nervos central si semne cutanate.

SHU este caracterizat prin:
1) Anemie hemolitica microangiopatica;
2) Suferinta a corticalei renale, mergand uneori pana la necroza corticala;
3) Trombocitopenia.
Morfopatologii definesc SHU ca pe un complex format din:
Nefropatie acuta
Hemoliza
Trombocitopenie, subliniind rolul prinderii rinichiului, fapt de care depinde cel mai mult prognosticul.
Fibrina se depoziteaza in vasele mici, inclusiv la nivelul capilarelor glomerulare. Rezultatul este deformarea eritrocitelor la trecerea lor prin aceste vase acelule in coif sau palarie cu tepi (scai)i, la fel ca si trombocitele care se distrug sau se depun. Acest proces este de fapt hemoliza microangiopatica.
Exista 3 subgrupe de SHU: la copil adult secundare
SHU la copil, desi grav are un prognostic mai bun decat forma adultului. El incepe cu un prodrom constand intr-un episod de diaree sau de infectie oarecare virala in urma cu 5-15 zile. Dupa acest interval se instaleaza brusc oligurie, hematurie si ocazional melena, anemie. Aproximativ 1/2 dintre pacienti dezvolta hipertensiune arteriala.

SHU la adult, este mult mai frecvent fatal si se constata intr-o varietate de situatii: graviditate, uneori post-partum, eventual dupa eliberarea placentei; terapia cu oestrogeni la femei, inclusiv “pilule” contraceptive si rareori la barbat, tratat cu estrogeni pentru carcinom de prostata;
Terapie cu interferon ! infectii, de exemplu cu Salmonella “tifoida”, virusuri, Shigella.
SHU secundar, constituie o complicatie a urmatoarelor stari: hipertensiune maligna; scleroza progresiva sistemica;
LES nefrita de iradiere; rejet de transplant.
Din punct de vedere clinic si morfologic, SHU secundar este identic cu alte tipuri.

SHU se observa in mai multe circumstante patologice la copil.
SHU acut survine dupa un episod de diaree reprezentand
66% pentru Giannoti A. si colab. in Italia (Pediatr. Nephrol., 1994, 8, 705-709)
86% pentru Martin D.L. si colab. in Minnesota (N. Engl. J. Med., 1990, 323, pg. 1161-1167)
88% pentru Loirat C. si colab. in Franta (Actualités néphrologiques, Paris, Flam. Med. Sc., 1992, 135-155)
95% pentru Milford D.V. si colab in Insulele britanice (Arch. Dis. Child. 1990, 65, 716-721) pentru Rowe P.C. si colab. in Canada (J. Pediatr. 1991, 119, 218-224)

SHU secundare unei infectii cu Streptococcus pneumoniae secretor de neuraminidoza
SHU cronice ereditare idiopatice sau secundare unui deficit in ciancobalamina
SHU secundare unui tratament care precede grefa de maduva reprezinta 5-10% din cazuri
Histologic, glomerulii contin trombi, lumenul capilar fiind ingustat, in plus existand inflamatia segmentului endotelial si mezangial. Peretii capilarelor sunt ingrosati. Arteriolele si arterele mici contin fibrina si eritrocite pe peretii lor, adesea cu tromboze. Necroza corticala poate rezulta cand procesul de tromboza arteriala este extins.
Epidemiologia si etiologia SHU la copil
SHU poate fi sporadic epidemic si uneori in unele tari (de ex. Argentina) endemic
Etiologia este necunoscuta, desi in ultimii ani s-au realizat progrese.
Sunt in mod sigur implicate toxinele din circulatie, in special cele care rezulta dintr-o Enterita cu Escherichia Coli si Shigella. In special, SHU apare dupa colite hemoragice, determinate de E. coli O157:H7, producator de Verotoxina, acesta din urma fiind asemanatoare toxinei Shiga (Shigella) si avand receptori specifici pe celulele endoteliale, producand inflamatie endoteliala. Exista cazuri familiale din doua motive: utilizarea nepasteurizata a laptelui si consumul unor alimente contaminate, rezervorul EHEC fiind tractul intestinal al animalelor domestice; alterarea “relatiilor” tromboxan-prostaglandina, cu favorizarea activarii plachetelor endoteliale.
Factorul declansator poate fi reprezentat si de alti agenti bacterieni
Shigella
Slamonella
Campylobacter
S. pneumoniae
Bartonella virali
Coxsackie
ECHO
V. gripal
V. varicelei
Epstein-Barr
HIV

Epidemiologia sindromului hemolitic si uremic (SHU) nu este bine cunoscuta in majoritatea tarilor, cu atat mai criticabil la noi.
Acesta este motivul pentru care un grup de nefrologi din Franta au publicat in 1996 epidemiologia SHU acut post-diareic in 4 departamente franceze, intre anii 1982-1993, numarul cazurilor fiind de 49 (22 de fete si 27 baieti).
Anemia hemolitica si schizocitoza au fost prezente la toate cazurile.
O trombocitopenie sub 150.000 plachete /mm3 a fost observata la 46 cazuri (din 49) si o insuficienta renala acuta la 48 din 49 de cazuri.
Dializa peritoneala a fost necesara la 25 copii pentru o durata totala de 339 zile.
Patru copii (8,1%) au decedat !
Un bolnav a dezvoltat o insuficienta renala cronica.
Varsta aparitei SHU a fost sub 1 an la 18 cazuri,
intre 1-2 ani la 13 cazuri
intre 2-3 ani la 9 cazuri,
intre 3-4 ani la 6 cazuri,
intre 4-10 ani la 3 cazuri

Incidenta medie a fost de 4,61 / 100.000, variind intre 1,1 la 11,3 cazuri noi la 100.000 / an.
Aceste cifre (S. Cloarec si colab.: Epidemiologie du SHU aigu postdiarrhéique de l’enfant dans quatre départements français, Arch. Péd. 1996, 3, 1209-1214) sunt superioare nivelelor de “atac” in
Anglia = 3,1 / 100.000
Canada = 3,1 / 100.000
SUA = 2,7 / 100.000
Reluind problema etiologiei, s-a demonstrat clar ca exista o relatie stransa intre o Infectie intestinala cu E. coli producatori de Verotoxina (VTEC) si aparitia SHU tipic, ceea ce face din acesta afectiune o problema de sanatate publica.

In anii 1980, s-a demonstrat in SUA si in Canada ca un VTEC, cu un serotip particular, E. Coli O157:H7, sta la originea unor diarei sanguinolente sau a unor colite hemoragice, uneori epidemice.
Atunci deja s-a remarcat ca unii bolnavi dezvoltau dupa infectia amintita un SHU. Ulterior, studii realizate in SUA, Canada, Argentina, Australia, Japonia si in Europa de Vest au aratat ca 50-90% din copiii suferind de SHU tipic au avut o infectie cu VTEC, serotipul O157:H7 fiind in cauza in 70% din cazuri.
(Boyce T.G., Swerdlow D.L, Griffin P.M.: Escherichia coli O157:H7 and the hemolztic uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 1995, 333, 364-367; Remuzzi G., Ruggenenti P.: The hemolytic uremic syndrome, Kidney Int. 1995, 47, 2-19)

Este stabilit ca VTEC pot determina tulburari de gravitate variabila:
Simpla diaree,
Diaree cu sange
Colita hemoragica
SHU
Se stie ca peste alte 50 de serotipuri (altele decat O157-H7) produc verotoxine si pot sta la originea problemelor digestive sau SHU la om.
SHU tipice pot apare in acelasi timp sau la interval de cateva zile la frati si/sau surori sau mai rar, chiar parinti.
Transmitere
Bovinele sunt vectorii E. Coli O157:H7
Modul de contaminare cel mai frecvent raportat in SUA este ingestia de carne de vita tocata (hamburger) insuficient fripta.
Alte moduri de contaminare sunt: ingestia de produse lactate nepasteurizate, de apa contaminata sucuri nepasteurizate (sucul de mere de exemplu) o contaminare inter-umana este de asemenea posibila

Mod de actiune
VTEC apartin grupului de E. Coli enterohemoragica, capabili de a adera la mucoasa intestinala si a produce VT.
VT sunt exotine avand o putere citopatogena asupra unor linii celulare (celule VERO, Hela, KB).
?Doua VT, VT1 si VT2, denumite de asemenea Shiga-like toxine (SLT) din cauza homologiei lor cu toxinele produse de Shigella dysenteriae tip I, sunt cauza SHU
Dupa ce au “lezat” si au trecut de bariera intestinala, ele sunt fara indoiala, responsabile de alteratii a celulelor endoteliale vasculare, renale sau altele.
VT sunt constituite dintr-o subunitate A si din cinci subunitati B.

Subunitatile B sunt responsabile de adeziunea toxinei pe receptori glicolipidici specifici, in particular receptorii Gb3, prezenti in rinichiul omului (Lingwood C.A.: Verotoxin-binding in human renal sections, Nephron 1994, 66, 21-28)
Dupa endocitoza, sub-unitatea A este transformata prin proteoliza intr-o enzima activa care, facandu-se pe ribosomi, inhiba transcriptia ARNm si deci sinteza proteica.
Pe langa VT, endotoxina E. coli, lipopolizaharidul (LPS) pare a avea de asemenea un rol, amplificand efectele citotoxice ale VT si intervenind in mobilizarea polinuclearelor.
Actiunea combinata a
VT
LPS
Polinuclearelor ar sta la originea leziunilor de microangiopatie caracteristice SHU !
Dovedirea infectiei cu VTEC.
Exista mai multe tehnici.
Tehnicile facute pe scaun necesita recoltarea scaunelor in primele 4-6 zile de la debutul diareei, eliminarea VTEC fiind rapida.
La nivelul scaunelor:
Izolarea si identificarea VTEC:
Izolarea E. coli O157:H7 prin caracterul fenotipic particular = non-fermentatia sorbitolului in cultura pe geloza McConkey-sorbitol);
Reperarea altor serotipuri pe colonite izolate de E. coli prin anticorpi monoclonali anti-VT1 si anti-VT2;
Hibridizarea cu ajutorul sondelor de ADN specifice a genelor VT1 si VT2;
Tipaje moleculare, indeosebi in timpul epidemiilor, pentru a studia identitatea suselor.
Detectarea VT libere, prin citotoxicitate asupra celulelor “vero” sau HLA, neutralizata printr-un ser anti-VT, sau tehnici de tip ELISA, in dezvoltare.
Punerea in evidenta a genelor VT1 si VT2, prin amplificarea genica in situ (PCR), foarte sensibila.

Dozarea anticorpilor anti-LPS serici, specifici serotipului cautat.
O crestere a nivelului de anticorpi anti LPS, care persista mai multe saptamani, traducand o infectie VTEC, este gasita in 70-90% din SHU tipice ale copilului, in special pentru examenul scaunului este pozitiv in 30-50% din cazuri!
Histopatologia SHU
Modificarile initiale de la nivel glomerular cuprind:
ingrosarea peretilor capilari
ingustarea lumenului capilar largirea mezangiului
Microscopia electronica arata aceste modificari si in plus depozitarea unui material amorf, de origine necunoscuta, subendotelial si in mezangiu. Pot exista trombi de fibrina in capilarele glomerulare si in arteriole, se poate preciza necroza de corticala. In leziunile severe ale glomerulilor se ajunge la o scleroza partiala sau totala; leziunile vasculare severe pot duce si la alte leziuni ischemice. In timp, arterele mici si arteriolele sufera o proliferare concentrica a intimei cu ocluzie vasculara!
Patogeneza SHU
Evenimentul primar in patogeneza sindromului este insulta celulelor endoteliale. Suferinta endoteliului arteriolar si al capilalelor la nivel renal duce la formarea locala de cheaguri, de aici posibila relatie cu CIV mai mult sau mai putin localizata, care se si poate dovedi in SHU.
Anemia microangiopatica rezulta din efectul mecanic asupra celulelor rosii, la trecerea lor prin vasele alterate (distructie!)
Trombocitopenia este data de aderarea intrarenala a plachetelor si distructia lor.
Eritrocitele si trombocitele alterate sunt “scoase” din circulatie de catre ficat si splina.
Manifestarile clinice ale SHU
Sindromul este cel mai frecvent pana la varsta de 4 ani.
In mod uzual el este precedat de o gastroenterita (febra, varsaturi, dureri abdominale si diaree sangeranda) sau mai rar de o infectie de tract respirator.
Sangerarea pe tubul digestiv constituie un element foarte important, motiv pentru care contextul enterocolitic de debut, chiar retrospectiv, este bine de stabilit, cunoscand din literatura locurile si cauzele unei sangerari gastrointestinale.

Dg-ul diferential al sangerarii gastrointestinale la copil este sintetizat in urmatorul tabel

Dupa 5-15 zile de la episodul infectios, apare subit: paloare iritabilitate slabiciune letargie oligurie!
Ex. obiectiv poate evidentia: deshidratarea edeme petesii hepatosplenomegalie si o marcata iritabillitate
Diagnostic si diagnostic diferential
Dg-ul SHU se bazeaza pe dovedirea asocierii:
Anemiei hemolitice microangiopatice
Trombocitopeniei
Insuficientei renale acute
1) Hemoglobina este in mod obisnuit la un nivel de 5-9 g%.
Pe frotiu, hematiile sunt deformate in coif, in scai, hematiile sunt fragmentate, morfologie in general bizara a globulelor rosii, “contractate”, distorsionate.
Hemoglobina din plasma este ridicata, iar haptoglobina din plasma este diminuata.

Reticulocitele sunt moderat ridicate.
Testul Coombs este negativ (atentie, dupa repetate si “nemotivate” transfuzii, el se poate pozitiva!)
Leucocitele pot creste pana la 30.000 /mm3
Trombocitopenia (20.000 -; 100.000 /mm3) caracterizeaza peste 90% dintre pacienti, fiind raspunzatoare de hemoragii, la fel ca si CIV.
Timpul partial de tromboplastina si timpul de protrombina sunt in mod uzual normale. Prelungirea lor este mai frecvent data de deficitul de vit. K, decat de CID.
In momentul aparitiei fenomenelor hemoragipare poate fi facut si urmatorul rationament:

Copilul maltratat
Alte traumatisme
B. Oster-Rendy-Weber
Ulcer
Varice
Polipi, tumori
Ehlers-Danlos
Angiodisplazia
Vasculite
Cauzele trombocitopeniilor pe categorii de varsta

Prezenta convulsiilor tonico-clonice ridica 2 probleme: interesarea SNC (!) hipertensiunea arteriala
In cazul constatarii hipertensiunii arteriale, se impune rapid un diagnostic de incadrare al acesteia. Pe langa hipertensiunea esentiala indusa de medicamente (cortizon) sau imobilizare prelungita la copil exista 4 mari cauze:

Examenul de urina arata hematurie microscopica si proteinurie de grad mic.
Severitatea interesarii renale este foarte importanta ea ducand totdeauna la o insuficienta renala: medie sau grava, pretinzand dializa.
60- 80% dintre pacientii „pretind” instituirea precoce a dializei. Daca aceasta se face la timp cei mai multi dintre copii revin la o functie renala normala.
Dimpotriva, moartea poate survenii in primul rand datorita insuficientei renale acute, daca nu se iau masuri de epurare, iar daca dializa se instituie tardiv, sechelele sunt mult mai frecvente, existand sansa instalarii unei insuficientei renale cronice.
In diagnosticul pozitiv de SHU: istoricul bolii tipic, faptele clinice si datele de laborator au un rol foarte important, astfel incat diagnosticul nu pune nici un fel de probleme la marea majoritate a pacientilor.

Complicatii (? ! sau manifestari mai grave ale bolii ? !)
Anemia,
Acidoza,
Hiperkatremia,
Retentia de lichide,
Insuficienta cardiaca congestiva,
Hipertensiunea,
Uremia.
Aditional, apar manifestari din partea SNC:
Iritabilitate,
Convulsii,
Coma, manifestari de enterocolita (melena, perforatie), diabet zaharat, rabdomioliza. Patogeneza acestor complicatii este necunoscuta, dar ele pot fi rezultatul unor tromboze intravasculare.
Prognostic si tratament:
Implicatiile terapeutice -; fata de VTEC.
Mai multe anchete au demonstrat ca la subiectii suferind de o infectie intestinala cu VTEC, administrarea de „incetinitori” ai tranzitului favorizeaza aparitia SHU !
Rolul antibioticelor eficace asupra VTEC (in deosebi trimethoprim-sulamethoxazon) este incert, multe anchete sugerand ca ele nu diminua riscul SHU la subiectii avand o infectie intestinala a VTEC. (? !).
Posibilitatea de a fixa si inactiva VT in intestin de catre Synsorb- Pk, material purtator de receptori oligozaharidici pentru VT, a fost studiata in Canada.
Eficacitatea imunoglobulinelor care contin AC care neutralizeaza VT, merita sa fie studiata.
Profilaxie
Respectarea regulilor de igiena in abatoare si „colectarea” -; pastrarea carnii;
Interzicerea mai ales la varste mici a carnii tocate insuficient fiarta sau fripta, precum si a produselor lactate ne-pasteurizate.
Intretinerea si dezinfectia in maniera adecvata a sistemului de alimentatie cu apa.

Cu o asistenta adecvata a insuficientei renale acute, mai mult de 90% dintre pacienti supravietuiesc fazei acute si majoritatea ajung la o functie renala normala!
Este destul de dificil de a evalua rezultatele terapiei si nu toate aceste cateva lucruri sunt clare.
Corticosteroizi par a nu avea nici o valoare;
Experienta cu inhibitori plachetari este si ea neconcludenta;
Un loc important l-ar ocupa tratamentul cu anticoagulante, in primul rand heparinoterapia , a carui beneficiu a fost demonstrat la cei mai multi pacienti, in special la cei la care s-a evidentiat o hipercoagulabilitate activa.
Terapia fibrinolitica (Ex. Streptokinaza) in vederea „dizolvarii” trombilor intrarenali, ar avea din punct de vedere teoretic, un beneficiu, dar riscurile utilizarii ei sunt mult prea mari.
Plasmafereza sau administrarea de plasma proaspata sau ambele (ideal) ar fi recomandabile cu scopul inlocuirii stimulatorilor plasmatici ai productiei de prostacicline, dar rezultatele de pana acum nu permit o interpretare foarte clara.
Dializa peritoneala trebuie inceputa cat mai devreme, deoarece ea stapaneste cel mai bine, in aceasta situatie, insuficienta renala acuta si favorizeaza procesul de hemostaza, prin indepartarea unor inhibitori sau activatori in exces ai coagularii.

Este necesara observarea de lunga durata a bolnavilor pentru a preciza dezvoltarea unei adevarate boli hipertensive sau a unei boli renale cronice.
Transfuziile de sange pentru manifestarile hematologice vor fi indicate cat mai atent!!!
Recurenta SHU este rara!