Boli genetice de metabolism
= boli multisistemice secundare unor anomalii biochimice datorate unor defecte enzimatice
-enzimele pot juca rol de:
-catalizator->acumulare de produşi intermediari (boli de stocare)
-transportor
-reabsorbţie şi filtrare tubulară renală
-absorbţie intestinală
->produşi patologici şi anomalii biochimice
-sunt boli monogenice (> 6000 entităţi),transmise A-r
-clasificare:
1. tulburări în metabolismul aminoacizilor
-fenilalanină->fenilcetonurie
-tirozină->tirozinemie,albinism,alcaptonurie
-aminoacizi cu lanţ ramificat->boala urinilor cu miros de sirop de arţar
-aminoacizi din ciclul ureic->hiperamoniemii genetice
2. tulburări în metabolismul hidraţilor de C
-galactoză->galactozemie
-glicogen->glicogenoze (glicogenoza I->von Gierke)
-fructoză->fructozuria ereditară,intoleranţa la fructoză
-lactoză->intoleranţa ereditară la lactoză
3. tulburări în metabolismul lipoproteinelor
-hiperlipoproteinemii genetice->tip I a,b;tip II a,b;tip III;tip IV;tip V
4. tulburări în metabolismul acizilor organici
-acidoze metabolice genetice
-acidemii organice
5. boli lizozomale = deficit de enzime lizozomale (hidrolaze acide)
-mucopolizaharidoze->boala Hurler,boala Hunter
-lipidoze->boala Gaucher,boala Tay-Sachs
-mucolipidoze
-glicogenoza tip II->boala Pompe
6. boli peroxizomale->deficit de enzime peroxizomale
7. boli genetice ale metabolismului purinelor şi pirimidinelor
8. porfirii->anomalii genetice în sinteza hem-ului
9. boli genetice ale metabolismului Fe
-atransferinemi a
-hemocromatoza primară
10. boli genetice ale metabolismului Cu
-boala Wilson
-boala Menkes
-tipuri de manifestări clinice:

anorexie,vărsături,
falimentul creşterii fenilcetonurie,galactozemie,
aminoacidopatii în ciclul ureic,
acidemii organice
cointeresare hepatică tirozinemie,glicogenoze,galactozemie,
boala Wilson,intoleranţa ereditară la fructoză,
dislipidoze
anomalii neurologice majoritatea bolilor genetice metabolice
fenotip caracteristic mucopolizaharidoze,mucolipidoze,
gangliozidoze



-tablou clinic la nou-născut->simptome mimând sepsis-ul:
-febră
-letargie
-vărsături
-convulsii
-comă
-tablou clinic după perioada de nou-născut:
-retard mintal neexplicabil
-deteriorare psihică progresivă
-deficit motor
-convulsii
-mirosuri anormale,esp.în cursul unor boli acute
-episoade de vărsături neexplicabile
-acidoză
-comă,hepatomegalie
Erori înnăscute în metabolismul aminoacizilor
-genotip->boli monogenice,transmise A-r
-nu există fenotip caracteristic
-manifestări comune->handicap neuropsihic
-manifestări specifice->puţine
-în albinism->decolorarea irisului,tulburări de vedere,decolorarea părului
Fenilcetonuria = deficit enzimatic de fenilalanin-hidroxilază (FAH)
-gena FAH->cromosomul 12q;există 100 mutaţii la nivelul cromosomului 12
-incidenţa->1 : 10.000 nou-născuţi (Europa)
-patogeneză:
-deficit FAH->acumulare de fenilalanină
-acumulare de metaboliţi (acid fenilpiruvic,fenilacetic,ortodihidroxifenilacetic)->se elimină urinar ca cetone
-fenilalnina în exces afectează tirozinhidroxilaza->afectarea metabolismului melaninei
-clinic:
-nou-născutul este normal
-tabloul clinic se instalează după primul trimestru de viaţă
-triada:
-retard neuro-psihic (IQ = 40) + spasticitate
-retard somatic
-hipopigmentare
+ miros de şoarece al urinii
+ dermatită descuamativă
-dg.pozitiv:
-fenilalanină plasmatică > 20 mg/dl
-eliminare urinară ↑ de acid fenilpiruvic + acid fenilacetic
-este importantă stabilirea dg.pozitiv de la naştere->screening după Z¬3 de la naştere->test Guthrie (inhibiţia creşterii bacilului subtilis)
-tratament->dietetic:
-obiective->↓ fenilalaninei din alimentaţie la nivelele necesare pt.dezvoltarea organismului (60-90 mg/kg la sugari;20 mg/kg după 1 an)->fenilalanina plasmatică = 2-10 mg/dl
-dieta:
-fără fenilalanină->restricţie vegetariană,hipoproteică
-precoce->în prima lună,cel târziu primul trimestru
-durata indefinită
1. sugar
-lapte fără fenilalanină->Lofenalac,Minaphen,Phenex
+ cantităţi mici de lapte->dacă fenilalanina < 10 mg/dl
2. copil->alimente fără sau cu puţină fenilalanină:
-mere,lămâi,morcovi,amidon,orez,zahăr,ulei vegetal
-prognostic:
-bun->cu tratament
-mamele cu fenilcetonurie tratată->embriopatie fenilpiruvică (microcefalie,retard mintal)
-profilaxie primară:
-sfat genetic în familiile cu genitori heterozigoţi (risc de 1 / 4)
Erori înnăscute în metabolismul hidraţilor de C (glicogenoze)
= anomalii ale concentraţiei sau ale structurii glicogenului
-există 12 tipuri de glicogenoze->O,I-XI
-glicogenoza I->boala von Gierke
-glicogenoză II->boala Pompe
-se produce o stocare de polimeri ai glucozei:
1. în ficat->boala von Gierke
-nou-născut:
-polipnee
-cianoză
-diaree
-vărsături
-convulsii
-sugar,copil:
-hepatomegalie->ciroză
-extremităţi subţiri
-facies de "păpuşă"
+ / - erupţii cutanate xantomatoase,hemoragice
-biologic:
-hipoglicemie + cetoză
-acidoză metabolică->acid lactic,acid piruvic
-hipercolesterolemie
-hipertrigliceridemie
-administrarea de glucagon nu ↑ nivelul glicemiei
2. în miocard->glicogenoza Pompe
-cardiomegalie->insuficienţă cardiacă cronică,ireductibilă
-sincope->deces
-biologic:
-nu hipoglicemie,cetoză,acidoză metabolică,hipercolesterolemie
-administrarea de glucagon ↑ nivelul glicemiei
3. în musculatura scheletică
-hipotonie
-crampe musculare,tumefacţii
+ / - mioglobinurie după efort
-biologic->nu hipoglicemie,cetoză
4. absenţa glicogenului hepatic->glicogenoza 0
-crize de hipoglicemie
-acidocetoză
-retard psihic
-biologic:
-glicemia se menţine prelungit ↑ postprandial
-administrarea de glucagon nu ↑ nivelul glicemiei
Boli lizozomale de stocare
= defecte ale hidrolazelor lizozomale->acumularea sau nedegradarea de produşi metabolici
-caracteristici->dismorfism + / - deficit mintal
1. mucopolizaharidoze->stocare de MPZ acide
-există 7 tipuri
-patognomonic->dismorfism gargoilic

-clinic:
-facies grosolan
-frunte bombată
-rădăcina nasului ştearsă
-narine lăţite
-buze groase
-macroglosie
-dinţi mici
-păr aspru
-cifoză,abdomen mărit,visceromegalie
-membre îndesate cu mişcări articulare limitate,degete flectate
-voce groasă,glaucom
-hipoacuzie,deficit mintal
-Rx:
-vertebre dorsale turtite,sub formă de pintene (incidenţă latero-laterală)
-diafiza oaselor lungi îngroşată
-metacarpiene piramidale
-biologic:
-MPZ urinare ↑
-leucocite->corpi Alder-Reilly (granulaţii bazofile)
2. lipidoze
a) sfingolipidoze
-boala Gaucher
-cea mai frecventă boală lizozomală
-genetică->deficit de β-glucozidază secundar unor mutaţii pe cromosomul 1q-> acumulare de metaboliţi (glicozilceramidă) în lizozomii din macrofagele tisulare
-fiziopatologie->acumulare de glicozilceramidă în:
-celulele Kupffer + splină->hepatosplenomegalie
-osteoclaste->osteoporoză,osteoliză
-măduvă hematopoetică->pancitopenie
-macrofage alveolare->suferinţă respiratorie
-clinic->există 3 tipuri
-tipul 1->intelect normal->se poate trata
-fund de ochi->pată maculară roşie-cireşie
-tratament:
-splenectomie
-transplant medular
-substituţie enzimatică cronică
-terapie genică
-profilaxie:
-risc de recurenţă = 25%
-dg.prenatal->deficit de β-glucozidază în celulele amniotice sau corionul vilozitar cu întreruperea sarcinii
b) sfingomielinoze->boala Niemann-Pick
-există splenohepatomegalie,nu dismorfism
+ / - encefalopatie
-fund de ochi->pată maculară roşie-cireşie
c) gangliozidoze->boala Tay-Sachs->dismorfism gargoilic + encefalopatie
3. mucolipidoze
-există 4 tipuri
-dismorfism gargoilic
-encefalopatie