r4h11hb
Organismele imunodeficitare reprezinta, din punct de vedere clinic, adevarate "experiente ale naturii", care, alaturi de studiile experimentale, au contribuit decisiv la fundamentarea conceptiei actuale cu privire la organizarea si functionarea sistemului imunitar. Analiza cazurilor clinice ale indivizilor imunodeficienti, a evidentiat faptul ca cele doua compartimente celulare ale sistemului limfoid sunt semiautonome, deoarece intre ele exista multiple interdependente functionale.
Maladiile cu substrat imunitar (imunodeficientele) sunt heterogene, atat in expresia lor imunologica-clinica, cat si in privinta mecanismelor celulare si moleculare implicate.
Imunodeficientele pot fi inascute (primare) sau dobandite (secundare) si se datoreaza mai multor cauze:
-pot fi rezultatul unor defecte genetice intrinsece ale celulelor limfoide, care se manifesta prin erori ale diferitelor trepte de maturare, care se succed de la celula stern pluripotenta, pana la celula T matura si respectiv, pana la plasmocit. Deficienta poate fi datorata lipsei unor enzime esentiale pentru metabolismul celulei (de exemplu, metabolismul purinelor). Consecinta este absenta limfocitelor din organele limfoide si din circulatie;
-alteori se produc deletii ale genelor care codifica unele izotipuri de lant greu (H). Astfel, apar deficientele selective ale claselor de imunoglobuline;
-imunodeficientele se pot datora slabei dezvoltarii a mediului necesar diferentierii si maturarii celulelor limfoide (timus, GALT);
-imunodeficientele pot fi rezultatul perturbarii mecanismelor reglatoare ale celulelor Th si Ts, care controleaza raspunsul imun mediat celular si humoral;
-imunodeficientele pot surveni ca rezultat al catabolizarii imunoglobulinelor cu o rata excesiva, sau chiar datorita pierderii imunoglobulinelor din sange si din secretii, desi celulele limfoide si imunoglobulinele sunt normale sub aspect numeric si respectiv, cantitativ;

Circa 50% din imunodeficiente se datoreaza sintezei deficitare a anticorpilor, 10% sunt imunodeficiente celulare, 20% sunt imunodeficiente combinate, 18% sunt deficiente ale fagocitelor si 2% sunt deficiente ale proteinelor complementului.
Imunodeficientele inascute
Imunodeficientele inascute (primare) au fost descoperite de O. Bruton (1952), odata cu descrierea agamaglobulinemiei si hipogamaglobulinemiei infantile sex-lincata. Maladia afecteaza baietii si se transmite prin cromosomul X. Pacientii raman asimptomatici in primele luni de viata, deoarece in aceasta perioada imunoglobulinele materne asigura protectia antiinfectioasa. Dupa varsta de 5-6 luni, pacientii devin foarte sensibili la infectiile tegumentare cu bacterii piogene si la infectii ale tractului respirator cu streptococi, meningococi, H. influenzae. Pacientii sunt lipsiti de reactivitatea imunitara mediata humoral. In tesuturile limfoide lipsesc plasmocitele, iar foliculii limfoizi nu se formeaza nici dupa stimularea antigenica repetata. La electroforeza, serul pacientilor nu releva fractia gamaglobulinica. IgG are concentratia de 1/10 (1 mg/ml fata de 10 mg/ml), iar IgM are concentratia de 1/100 din valorile normale. Lipseste IgA, dar lipsesc si hemaglutininele a si p. in mod normal limfocitele B reprezinta 5-18% din totalul limfocitelor circulante, dar la acesti pacienti, proportia lor este foarte mica (mai putin de 0,1%). Absenta limfocitelor B mature se datoreaza defectelor de maturare, determinate de tirozin-kinaza nefunctionala, codificata de gena mutanta.
Pacientii au reactivitate normala a imunitatii mediate celular: testul hipersensibilitatii intarziate la tuberculina este pozitiv, resping alogregele, limiteaza infectiile virale, cu exceptia hepatitei B (care evolueaza rapid spre ciroza) si a celor cu enterovirusuri. Limfocitele T au valori numerice normale. Vaccinurile virale atenuate sunt bine suportate si nu produc infectii clinice.
Disgamaglobulinemiile selective se caracterizeaza prin incapacitatea sintezei unui anumit izotip imunoglobulinic. Se cunosc deficiente selective ale IgM, IgA sau ale IgM si IgA, IgA si IgG, IgM si IgG.
Deficientele IgA se asociaza cu o frecventa crescuta a infectiilor tractului digestiv si respirator, iar deficientele sintezei IgG si IgM se insotesc cu cresterea sensibilitatii fata de infectiile tegumentare cu bacterii piogene: Streptococcus, Staphylococcus.
Agama-, hipogama- si disgamaglobulinemiile selective se amelioreaza net, prin administrarea intravenoasa a gamagiobuiineior.
Sindromul Di George este consecinta hipoplaziei sau ageneziei timice. In cursul vietii embrionare se produce o perturbare a dezvoltarii structurilor derivate din perechile a 3-a si a 4-a de pungi faringiene. Agenezia timica este insotita de absenta paratiroidelor si de aceea, pacientii, initial, prezinta alte simptome: hipocalcemie, malformatii cardiace. Timusul este foarte redus ca dimensiuni sau chiar lipseste la 1/3 dintre pacienti. Adeseori, timusul exista sub forma glandelor ectopice. Imunitatea mediata humoral este normala, reflectata in valorile normale ale concentatiei imunoglobulinelor.
Daca supravietuiesc, la cativa ani, pacientii manifesta sensibilitate inalta fata de infectiile virale, fata de bacteriile intracelulare sau fata de infectia fungica cu Pneumocystis carinii.
Imunodeficienta severa combinata (SCID) se caracterizeaza prin deficitul ambelor compartimente ale imunitatii, atat celular, cat si cel humoral. Deficienta se datoreaza absentei celulelor stern de origine a limfocitelor. Lipsesc limfocitele T, B si granulocitele, datorita hipoplaziei generalizate a tesutului reticular hematopoetic. Organele limfoide secundare sunt hipoplazice, iar timusul este absent. Lipsesc imunoglobulinele serice.
Pentru restabilirea functiei imunitare se impune transplantul maduvei osoase.
Imunodeficientele dobandite
Imunodeficientele dobandite (secundare) cuprind diverse maladii, datorate unor cauze patologice care interfera direct sau indirect cu functia imunitara.
Imunodeficientele dobandite pot fi cauzate de hipercatabolismul imunoglobulinelor. Concentratiile serice ale imunoglobulinelor reflecta raportul dintre rata sintezei si rata catabolismului acestor molecule. Cresterea ratei catabolismului poate sa conduca la o deficienta selectiva a unei clase de imunoglobuline, ce se manifesta prin hipoproteinemie.
Imunodeficientele dobandite se pot datora pierderii excesive a imunoglobulinelor, la nivelul tractului urinar sau gastrointestnal. Pierderea urinara este consecinta defectelor renale glomerulare, a unor disfunctii tubulare sau unor defecte combinate.
Deficientele glomerulare sunt asociate cu pierderea proprietatilor de sita ale endoteliului capilarelor glomerulare. Moleculele imunoglobulinice mici (IgG) trec in urina cu o rata superioara fata de moleculele mari (IgM). Totusi, IgG 3 si lgG4 raman normale, ceea ce sugereaza ca, in afara greutatii moleculare, sunt importanti si alti factori care conditioneaza functia filtrului renal. Nivelul seric al IgG scade, proportional cu gradul perturbarii functiei de sita a endoteliului glomerular, iar IgM ramane normal.
A ll-a cale majora a pierderii majore a imunoglobulinelor este tractul gastrointestinal, la nivelul vaselor limfatice. Cele mai multe situatii patologice la acest nivel nu induc hipogamaglobulinemie, cu exceptia limfangiectaziei intestinale. Aceasta se caracterizeaza prin dilatarea excesiva a canalelor limfatice si este insotita de pierderea masiva de proteine si chiar a limfocitelor. Dilatarea vaselor limfatice este cauzata de obstructia limfatica, datorita unei infectii (de exemplu, tuberculoza), unei malignitati (limfom) sau datorita cresterii presiunii hidrostatice in insuficienta cardiaca severa congestiva. Rata sintezei imunoglobulinelor este normala sau crescuta, dar turnover-ul este rapid, datorita pierderii excesive a proteinelor la nivel intestinal.
Imunodeficiente datorate micronutrientilor. Deficienta fierului creeaza conditii predispozante pentru candidoza mucocutanata cronica. Deficienta zincului supreseaza functia celulelor T si predispune la infectii oportuniste. Seleniul este important pentru functia celulelor T. Deficienta partiala la copii, predispune la infectii.
Imunodeficiente induse de medicamente. Cele mai multe medicamente citotoxice si imunosupresoare, utilizate in tratamentul malignitatilor, al inflamatiilor si in imunosupresia pacientilor cu transplant de organe, deprima functia imunitara celulara si humorala, iar neutropenia predispune la infectii cu bacterii Gram negative si la infectii fungice. Compusii steroidici utilizati in tratamentul maladiei reumatismale, ciclofosfamida si azatioprina, folosite in tratamentul neoplaziilor, dupa administrare prelungita, deprima imunitatea mediata celular, dar si nivelul seric al imunoglobulinelor.
Unele imunodeficiente sunt consecutive altor procese patologice, care interfera cu efectorii sistemului imunitar: deficienta renala sau hepatica are ca efect acumularea substantelor toxice in organism, cu efect supresor asupra reactivitatii imunitare.
Dezechilibrul endocrin, cu producerea in exces a cortizonului suprarenalian (in maladia Cushing) este asociat cu imunodeficienta. Cortizonul lizeaza limfocitele T si B circulante si diminua monocitele periferice.
Starile neoplazice, in special cele care afecteaza sistemul imunocitar, monocitar sau granulocitar induc un deficit al functiei imunitare. In maladia Hodgkin - neoplazia liniei monocitare a ganglionilor limfatici - se instaleaza deficienta imunitatii mediate celular, dar imunitatea humorala este normala. In alte malignitati, efectele neoplaziei asupra sistemului imunitar, nu s-au putut disocia de efectele provocate de casexie.
Mielomul multiplu (tumora plasmocitara localizata in maduva osoasa) este insotit de scaderea cantitativa severa a tuturor claselor de imunoglobuline normale si de aici, deficiente ample ale imunitatii humorale, dar imunitatea celulara ramane normala.
Imunodeficienta consecutiva infectiei cu HIV
Imunodeficienta consecutiva infectiei cu virusul HIV este, in esenta, expresia incapacitatii organismului uman de a neutraliza virionii, in timpul fazei acute a infectiei. Dupa contactul primar cu antigenele HIV, organismul se apara prin mecanisme imunitare specifice. Se sintetizeaza anticorpi specifici, la un titru crescut. Testul ELISA pentru diagnosticul infectiei cu HIV se bazeaza pe detectarea anticorpilor anti-HIV. Titrul maxim al anticorpilor se coreleaza in timp, cu nivelul viremiei.
Imunitatea mediata celular anti-HIV se detecteaza foarte timpuriu dupa infectie si este dominata de numarul mare de limfocite TCD q, al caror numar creste de 10-20 de ori fata de valorile normale (200-600/ ni). Ele manifesta activitate citotoxica specifica anti-HIV si lizeaza limfocitele infectate, care expun pe suprafata lor, proteinele ew(SU si TM).
Limfocitele TCD8 diminua viremia primara, atat prin efect citotoxic direct asupra celulelor in care virusul se replica, cat si prin efect represor asupra replicarii virale, mediat de citochine. Celulele NK lizeaza celulele infectate prin mecanismul ADCC.
Raspunsul imun primar, humoral si celular represeaza replicarea virala dupa infectie. Desi foarte energic, raspunsul imun primar nu elimina complet virusul si nici celulele infectate. Organismul nu se sterilizeaza deoarece anticorpii specifici anti-HIV, produsi in timpul infectiei primare, nu au activitate neutralizanta optima. Anticorpii raspunsului imun primar, in esenta, nu au efect protector, deoarece raspunsul imun este neadecvat, fie cantitativ, fie calitativ. O proportie importanta a virionilor nu este neutralizata, pastrandu-si infectiozitatea. Raman de asemenea, multe celule infectate cu virus, in special in ganglionii limfatici, atat limfocite cat si celule foliculare dendritice.
Anticorpii neutralizanti se detecteaza mai tarziu, dupa trecerea de la faza acuta a infectiei, la faza cronica. Probabil ca anticorpii neutralizanti sunt specifici fata de epitopii care nu sunt expusi pe virionii asamblati in cursul infectiei primare sau anticorpii raspunsului imun secundar sufera fenomenul maturarii de afinitate si se leaga mai eficient de epitopi.
Pe masura ce infectia progreseaza, anticorpii neutralizanti sunt inlocuiti cu anticorpi stimulatori (enhancing) ai infectiei. Anticorpii stimulatori favorizeaza infectia celulelor, prin intermediul receptorului pentu C3 sau pentru Fc. Ineficienta anticorpilor este explicata prin aceea ca una din glicoproteinele de invelis al virionilor este foarte glicozilata (circa 24 de situsuri de glicozilare), pe o secventa de 481 aminoacizi. Gruparile glucidice mascheaza epitopii antigenici si impiedica neutralizarea virusului.
Imunodeficienta grava este consecinta directa a scaderii dramatice a numarului de limfocite TCD4 circulante, de la circa 1000 la
10O/jal. Daca in stadiul preclinic, proportia limfocitelor producatoare de virus este de 1/40, in stadiile avansate, proportia este 1/10.
Cauza principala a scaderii numarului de limfocite TCD 4 este liza consecutiva infectiei cu HIV. Proteinele virale sintetizate in celula au efect toxic. Legarea HIV de membrana si penetrarea in celula, este asociata cu cresterea volumului celular. Celula pierde controlul influxului ionilor si al apei. Aceste modificari s-au reprodus in vitro cu glicoproteina 120 de HIV. Efectul toxic al glicoproteinelor virale este reversat de antagonistii canalelor de Ca2+, utilizati in clinica pentru a atenua anomaliile neurologice consecutive infectiei cu HIV.
La pacientii infectati cu HIV, o proportie semnificativa de limfocite, dupa stimularea cu antigenele virale, in loc sa se activeze si sa se divida, se sinucid prin apoptoza, adica prin activarea programului genetic al mortii.
O alta cauza a imunodeficientei o constituie anergia limfocitelor. Cele doua glicoproteine (120 si 41)rezulta prin clivajul enzimatic al proteinei precursoare 160. Clivajul proteinei 160 este esential pentru infectiozitatea virala. Glicoproteina 120 asociata necovalent cu gp 41 pe suprafata invelisului viral, este usor eliberata de pe suprafata celulei si a invelisului. Glicoproteina 120 sintetizata in exces, se gaseste libera("solubila") in sange si se leaga de receptorul CD 4, producand perturbari ale reactivitatii imunitare, prin blocarea reactivitatii limfocitelor. Afinitatea interactiunii gp 120 cu CD4 este conferita de resturile sale glucidice. Starea de anergie poate fi reversata sub actiunea stimulatoare a IL-2. Complexele imune gp 120-anti gp 120 s-au identificat pe suprafata limfocitelor, la pacientii infectati cu HIV.
HIV-1 infecteaza limfocitele TCD4, dar si monocitele, macrofagele, celulele dendritice, celulele Langerhans, celulele trofoblastice placentare, neuronii.
Scaderea ampla a numarului de limfocite TCD 4, detectabila in testul transformarii blastice cu mitogene, anuleaza functia lor reglatoare asupra functiei imunitare. Limfocitele viabile asigura persistenta infectiei. Diminuarea sintezei IL-2 incetineste proliferarea si diferentierea limfocitelor Te. In absenta celulelor Te activate, multiplicarea virala este necontrolata. Consecutiv scaderii sintezei IL-2, diminua activitatea macrofagelor si a celulelor NK.
La organismele infectate cu HIV, numarul limfocitelor B este normal, iar concentratia imunoglobulinelor este de circa 10 ori mai mare decat la persoanele sanatoase. Explicatia cresterii titrului anticorpilor este ca, in absenta limfocitelor TCD4, celulele Ts nu-si indeplinesc rolul fiziologic de a supresa activarea limfocitelor B, diferentierea lor si sinteza Ig. Limfocitele B se activeaza nespecific, policlonal. Se sintetizeaza anticorpi la un titru crescut, dar nu au specificitate anti-HIV si nu sunt protectori nici fata de alti agenti patogeni sau potential patogeni.
Data fiind specificitatea interactiunii gp 120 cu receptorul limfocitar CD4, s-a incercat utilizarea CD4 solubil ca agent imunoterapeutic.
Tulpinile virale de laborator au fost neutralizate eficient de preparatele CD4, dar izolatele primare de HIV-1 sunt relativ rezistente. Absenta neutralizarii infectiozitatii s-a atribuit mecanismelor complexe de intrare a virusului in celula. CD4 solubil stimuleaza eliberarea gp 120 din invelisul viral, ceea ce determina cresterea infectiozitatii.
Grupurile cu risc major de imbolnavire sunt cele ale homosexualilor si ale consumatorilor de droguri. Virusul se transmite si pe cale heterosexuala, mai ales la femei, care transmit infectia fatului.