Administrarea haotica, in doze excesive, timp indelungat, a preparatelor cortizonice a dus ulterior la recunoasterea toxicitatii si reactiilor adverse importante ale acestor preparate. In ultimii ani, pornind de la cunoasterea beneficiilor corticoterapiei, dar neignorind reactiile adverse ale acesteia, hormonii glucocorticoizi urca din nou in ierarhia medicamentelor utilizate in practica reumatologica. u4b24bl
Utilizarea terapeutica a preparatelor corticosteroide este motivata de efectele antiinflamator, antialergic si imunodepresiv pe care acestea il poseda. Hormonii glucocorticoizi sunt activi in toate etapele inflamatiei: exudativa, necrotica, proliferativa. La nivelul tesutului inflamat inhiba migrarea PMN si procesul de fagocitoza, stabilizeaza capilarele si le scade permeabilitatea, diminuind astfel edemul local. In etapele tardive ale inflamatiei, prin scaderea numarului de fibroblasti si a proliferarii tesutului conjunctiv, interfera fenomenele de regenerare. Hormonii glucocorticoizi interfera mecanismele imune, in special cele mediate celular. Actiunile celulare si metabolice care intervin in efectul antiinflamator si imunodepresiv al glucocorticoizilor pot fi sintetizate astfel:
· impiedicarea unor procese umorale declansate de agentul inflamator ( activarea sistemului complement, formarea de kinine, activarea sistemului fibrinolitic,inhibarea macrofagelor )
· impiedicarea unor reactii imediate (activarea sistemului complement, eliberarea de enzime lizozomale, producerea de radicali liberi si metaboliti ai acidului arahidonic-PG, LT)
· impiedicarea unor reactii tardive (producerea de colagenoza si elastaza; producerea si eliberarea de citokine IL1, IL6, TNF2)
· inhibarea granulocitelor bazofile( impiedicarea eliberarii de histamina, impiedicarea producerii de LTC4 dependenta de Ig E )
· inhibarea limfocitelor ( impiedicarea producerii si eliberarii de citokine: IL1, IL2, IL3, IL6, TNF ? , interferon ? )
· inhibarea celulelor endoteliale( impiedicarea eliberarii de molecule de adeziune: ELAM-1, ICAM-1, inhibarea producerii si eliberarii de citokine, inhibarea activarii sistemului complement
· inhibarea fibroblastilor ( impiedicarea producerii de metaboliti ai acidului arahidonic
· impiedicarea sintezei factorului de crestere si proliferare fibrolastica )
Utilizarea hormonilor glucocorticoizi in afectiunile reumatismale
Avind in vedere ca numitorul comun in toate reumatismele inflamatorii si bolile tesutului vasculoconjunctiv este procesul inflamator, este evident ca toate aceste suferinte vor beneficia de tratamentul cu hormoni glucocorticoizi, substante potente antiinflamatoare si imunosupresive.
1. Administrarea pe cale orala a. Administrarea zilnica
Prednisonul, cel mai utilizat preparat, se administreaza preferabil intr-o singura priza, dimineata, urmarindu-se astfel suprapunerea peste curba fiziologica de secretie a corticosuprarenalei si protejind astfel axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Cand dozele necesare pentru controlul unei boli sunt foarte mari, administrarea va fi efectuata in 2-3 prize, cu scaderea ulterioara in momentul remisiunii simptomelor din doza de seara si ulterior din cea de pranz. Dozele mari de prednison (60-100 mg/zi) induc frecvent reactii adverse imediate ce trebuie combatute. Dozele medii (30-40 mg/zi) se utilizeaza in formele medii de boala.
Scaderea dozelor de prednison dupa obtinerea rezultatului dorit se va face mai rapid la doze mari si din ce in ce mai lent pe masura atingerii dozelor de 20 mg respectiv 10 mg. b. Administrarea in "zi alterna"
Acesta forma de administrare protejeaza functionalitatea axului hipofizo-hipotalamo-suprarenalian si pare sa scada unele efecte adverse ale corticoterapiei utilizate pe termen lung (nu si diminuarea masei osoase). Metoda consta in administrarea dozei pe doua zile intr-o singura priza matinala intr-o zi, ziua urmatoare fiind "libera". Uneori bolnavii nu raspund la o astfel de terapie fiind necesara revenirea la administrarea zilnica a preparatului cortizonic.
2. Administrarea parenterala a. Pe cale intramusculara
Corticosteroizii administrati intramuscular evita cresterea dozelor orale zilnice la bolnavii ce prezinta o exacerbare a fenomenelor inflamatorii in cadrul bolii. La locul administrarii preparatului cortizonic are loc o absorbtie sistemica de lunga durata (saptamani), concentratiile serice fiind insa reduse. b. Pe cale intravenoasa
Se folosesc injectii intravenoase sau perfuzii cu preparate cortizonice (metilprednison). Metoda poarta numele de puls-terapie, in ultimul timp utilizindu-se si asa numita "mini pulse terapie". Dozele utilizate in pulse-terapie sunt de 1g pe zi, timp de 3 zile consecutiv in perfizie de ser glucozat pe o durata de 1-2 ore. Efectul favorabil se mentine 4-12 saptamani si are avantajul reactiilor adverse minime pe os.
3. Administrarea locala
Se refera la introducerea intra sau periarticular a unor preparate cortizonice cu remanenta articulara (depinde de solubilitatea produsului). Exista o serie de reguli de care trebuie sa se tina seama in acest mod de administrare pentru ca beneficiul sa fie superior riscurilor. Datorita absorbtiei in circulatia sistemica, se apreciaza ca si in cazul administrarii intraarticulare poate fi afectata densitatea minerala osoasa (administrari repetate, doze mari).
Afectiuni reumatismale in care se utilizeaza hormonii glucocorticoizi

Poliartrita reumatoida
In ultimii ani a avut loc o revenire a tratamentului cu hormoni glucocorticoizi in poliartrita reumatoida. Justificare atitudinii este sustinuta de lucrarile lui Kirman si Saag care demonstreaza eficacitatea corticoterapiei prelungite cu doze mici in poliartrita reumatoida care controleaza atat manifestarile clinice si biologice, dar si progresiunea distructiilor evidentiate radiologic ( pe radiografii repetate de maini ). Principalele categorii de bolnavi cu poliartrita reumatoida care au indicatie de cortizonice pe cale generala sunt (St. Suteanu, Rev. de Reumatologie nr. 1-2/1997):
· Bolnavi cu forme severe de boala, cu vasculita, afectare viscerala si reactii adverse la administrarea medicatiei de fond. Dozele de glucocorticoizi trebuie sa fie suficiente, pentru a controla rapid aceste manifestari (0,5-1 mg/kg corp), urmand ca ulterior sa fie scazute progresiv.
· Bolnavi cu poliartrita reumatoida in apropierea debutului, care raspund insuficient la tratamentul de fond si antiinflamatoare nesteroidiene. In aceste situatii se administreaza o doza zilnica de 10-20 mg prednison si cand este posibil se incepe scaderea lenta.
· Bolnavi cu poliartrita reumatoida recent diagnosticata, intens activa (nr. mare de articulatii tumefiate, impotenta functionala importanta) la care se incepe tratamentul remitiv, iar in asteptarea instalarii acestui efect se are in vedere scaderea suferintei bolnavului prin administrarea de hormoni glucocorticoizi. Acestia vor controla mult mai activ si mai repede fenomenele inflamatorii comparativ cu inflamatoarele nesteroidiene.
· Bolnavi cu poliartrita reumatoida care raspund partial la tratamentul de fond si necesita corticoterapie locala frecventa cu cresterea riscului de reactii adverse locale. La acestia se prefera administrarea de hormoni glucocorticoizi per os 7,5-10 mg/zi.
· Bolnavi varstnici cu poliartrita reumatoida ce necesita doze mari de AINS (efecte adverse redutabile, mai ales pe termenlung).
· Bolnavi cu reactii adverse digestive dupa tratament cu AINS. In aceste cazuri se prefera administrarea de ACTH sau prednison per os alaturi de tratamentul antiulceros activ.
In concluzie, studiile comparative dupa 1 si 2 ani, arata ca utilizarea dozelor mici de prednison (7,5 mg/zi) intarzie progresiunea leziunilor cartilaginoase fiind lipsite de efecte adverse importante. In perioadele de activitate clinica crescuta se poate evita marirea dozelor de prednison prin administrarea unor mini pulse terapii cu metilprednisolan.
Lupusul eritematos sistemic
Chiar si in formele de LES ce par sa aiba o evolutie blanda, tendinta este de a administra de la inceput hormoni glucocorticoizi. Acest fapt este justificat de posibilitatea de evolutie ulterioara catre forme severe, greu controlabile.
In formele usoare de LES se administreaza in atac 0,5 mg/kg corp, cu gandul scaderii ulterioare a dozei si mentinerii schemei sub care nu se reia evolutia bolii.
Formele medii de LES beneficiaza de doze de 1mg/kg corp, asociat de obicei cu imunosupresive. Se are in vedere scaderea ulterioara a posologiei.
Formele severe, cu nefropatie si manifestari neurologice beneficiaza de doze crescute de hormoni glucocorticoizi (1,5-2 mg/kg corp), alaturi de medicatie imunosupresiva.
In aceste situatii, dozele de intretinere necesare dupa cuparea puseului sunt mai mari si sunt grevate de aparitia precoce a reactiilor adverse osoase. Puls-terapia cu metilprednisolon si ciclofosfamida are un dublu avantaj in aceste forme severe de LES: eficienta crescuta din punct de vedere al controlului manifestarilor clinice si prevenirea pierderii osoase.
Sclerodermia
Glucocorticoizii pe cale generala se folosesc in doza de 0,5-1mg/kg corp/zi, in functie de severitatea bolii. Beneficiile sunt crescute cand pacientii prezinta afectare pulmonara, pericardita, miozita si cand manifestarile articulare nu sunt controlate de AINS.
In etapele initiale, edematoase, ale manifestarilor cutanate exista indicatii pentru administrarea unor doze mici de prednison care ar intarzia procesele de fibroza.
Polimiozita. Dermatomiozita
In formele active de boala, hormonii glucococrticoizi reprezinta prima alternativa terapeutica. Dozele de atac sunt de 1-2 mg/kg corp, in prize divizate, timp de 6-8 saptamani dupa care se trece la scaderea posologiei. Utilizarea hormonilor glucocorticoizi pe o perioada lunga de timp este grevata de riscul demineralizarii osoase, motiv pentru care este necesara profilaxia osteoporozei odata cu decizia administrarii prednisonului.
Vasculitele
Vasculitele, boli inflamatorii ale peretelui vascular, beneficiaza de corticoterapie, alaturi de alte solutii terapeutice. Ca o trasatura comuna a tratamentului cu glucocorticoizi in aceste afectiuni remarcam durata lunga de timp a tratamentului, motiv pentru care sunt necesare interventii terapeutice precoce pentru prevenirea demineralizarii osoase. a. Poliarterita nodoasa necesita doze mari, 1-1,5mg/kg corp/zi pe perioade lungi (ani). Uneori, pentru evitarea cresterii dozelor zilnice de prednison se poate aplica puls-terapie cu metilprednisolon sau se asociaza ciclofosfamida.
Aceleasi solutii terapeutice se impun in vasculita Churg-Strauss, arterita Takayasu, granulomatoza Wegener. b. Arterita temporala Horton se trateaza de electie cu prednison, 40-60 mg/zi, cu o scadere ulterioara dictata de evolutia clinica si biologica. Durata tratamentului este de ani. c. Polimialgia reumatica beneficiaza de corticoterapie in exclusivitate, dar cu doze mai mici, 20 mg/zi, timp de ani de zile. d. Purpura Henoch-Schönlein
Hormonii glucocorticoizi se administreaza in cazurile recidivante, cu pierderi viscerale, in special cele renale si digestive. Doza este de 1 mg/kg corp.
Spondilartropatiile seronegative beneficiaza de corticoterapie sistemica in situatii de exceptie: rezistenta la tratamentul cu AINS, cointeresarea oculara, necesitatea administrarii repetate de produse cortizonice intraarticulare. Dozele sunt mici-medii, iar durata utilizarii hormonilor glucocorticoizi nu este foarte mare (saptamani). Cu toate acestea apreciem necesar tratament profilactic pentru osteoporoza deoarece spondilartritele seronegative, in speta spondilita anchilozanta, induc prin ele insele osteoporoza secundara. Preparatul cortizonic va accentua astfel aceasta tendinta.
O mentiune speciala trebuie facuta pentru reumatismul abarticular, boala artrozica si lombosciatica. Aceste afectiuni nu vor necesita niciodata hormoni glucocorticoizi pe cale sistemica in doze care sa induca osteoporoza secundara. Din pacate, in practica se intalnesc astfel de situatii si de aceea subliniem utilitatea administrarii locale a preparatelor de tip cortizonic, la intervale mari si in cazuri de exceptie.
Mecanismele patogenice ale osteoporozei postcortizonice
Pentru a putea intelege ratiunea administrarii unor anumite tipuri de medicamente in osteoporoza indusa de hormonii glucocorticoizi, trebuie sa reamintim modalitatile prin care acestia participa la diminuarea masei osoase. Aceste me canisme pot fi urmarite in schema ce urmeaza (reprodusa dupa J. A. Kanis, Osteoporosis, 1997):
Avand in vedere ca in toate reumatismele inflamatorii si bolile tesutului vasculoconjunctiv numitorul comun este procesul inflamator, este evident ca toate aceste suferinte vor beneficia de tratamentul cu preparate cortizonice, substante potente antiinflamatoare si imunosupresive.
O reactie adversa redutabila a preparatelor corticosteroide este diminuarea masei osoase, urmata de cresterea fragilitatii osoase si a susceptibilitatii de a suferi fracturi. Sediul predilect al fracturilor osteoporotice este coloana vertebrala. Sambrook si colab. au aratat ca rata pierderilor osoase scade in timp, fiind maxima dupa inceperea administrarii hormonilor glucocorticoizi.
Dozele de hormoni glucocorticoizi care produc demineralizarea osoasa variaza in diferite studii efectuate pana in prezent. Astfel, exista autori care afirma ca utilizarea unei doze de peste 5 mg/zi de prednison necesita aplicarea unui tratament profilactic pentru prevenirea demineralizarii osoase. Daca utilizarea hormonilor glucocorticoizi este necesara la pacienti cu alti factori de risc pentru osteoporoza (exemplu, femei in postmenopauza), interventia profilactica trebuie sa fie mai activa. Subliniem cu aceasta ocazie superioritatea densitometriei bifotonice cu raze X (DEXA) in aprecierea exacta a densitatii minerale osoase, separat la nivel vertebral, col femural si extremitate distala a oaselor antebratului, nefiind necesare extrapolari ale rezultatelor unor masuratori efectuate la alt nivel (cum se intimpla in densitometria ultrasonica calcaneana).
In cazul deciziei de a administra un tratament cortizonic pe o perioada mai indelungata se va efectua o determinare a masei osoase (DEXA) la inceputul tratamentului, din 4 in 4 luni in primul an si ulterior bianual. Tratamentul profilactic al osteoporozei se va aplica odata cu hormonii glucocorticoizi, medicamentele care stimuleaza formarea osoasa sau cele antiresorbtive fiind alese dupa o judecata completa a fiecarui caz.
O mentiune speciala trebuie facuta in legatura cu preparatele cortizonice care "cruta" osul si anume deflazacortul. Acesta este un derivat oxazolinic al prednisonului cu putere antiinflamatoare echivalenta (multe studii arata ca 5 mg prednison sau prednisolon echivaleaza cu 6 mg deflazacort, dar problema echivalentei necesita evaluari pe termen lung). Pierderea osoasa este mai mica la pacientii care primesc deflazacort comparativ cu cei ce primesc prednison, desi studiile histomorfometrice arata aceleasi modificari finale. La doze echivalente markerii biochimici ai resorbtiei osoase (hidroxiprolinuria, calciuria) sunt mai scazuti (Hahn si colab. 1980). Desi exista studii care neaga acest efect "protectiv" pe os al deflazacortului, ideea existentei unei molecule care sa posede efectele antiinflamatoare ale glucocorticoizilor, fara a afecta alte tesuturi este deosebit de importanta si necesita o evaluare in acest sens.
Inainte de a prezenta modalitatile de interventie terapeutica in osteoporoza postcortizonica sunt necesare cateva precizari cu privire la reversibilitatea efectelor nefavorabile ale glucocorticoizilor asupra scheletului. Astfel, prin studii longitudinale efectuate la pacienti cu sindrom Cushing vindecat s-a demonstrat ca densitatea minerala osoasa la nivelul coloanei vertebrale si colului femural creste semnificativ dupa interventii terapeutice eficiente. Refacerea masei osoase pana la valori normale apare dupa intervale mari de la intreruperea excesului cortizonic, in medie la 8-10 ani. Aceasta revenire la normal este mai evidenta in cazul opririi aportului exogen de glucocorticoizi, in raport cu excesul endogen (Cushing).
Intr-un studiu controlat placebo, la pacienti cu poliartrita reumatoida care primisera prednison, s-a gasit o pierdere osoasa semnificativa dupa 20 de saptamani de tratament. In urmatoarele 24 de saptamani fara prednison s-a inregistrat o refacere semnificativa a masei osoase.
S-a raportat, de asemenea, refacerea conformatiei vertebrale la copii cu artrita juvenila dupa oprirea tratamentului corticosteroid (Varanos si colab.). Toate aceste studii subliniaza importanta duratei si dozei de glucocorticoizi, procesul de refacere fiind cu atat mai lent cu cat acestea sunt mai mari.
Mijloace de prevenire a osteoporozei postcortizonice

Administrarea de hormoni glucocorticoizi in reumatismele inflamatorii si bolile tesutului vasculoconjunctiv este benefica prin posibilitatea mobilizarii rapide a bolnavului, deoarece se cunoaste ca imobilizarea prelungita determina resorbtie osoasa rapida si importanta.
Efectul negativ al hormonilor glucocorticoizi asupra scheletului poate fi diminuat daca se tine seama de o serie de indicatii:
· utilizarea celor mai mici doze eficiente
· intreruperea, in masura posibilitatilor a tratamentului cortizonic
· scaderea dozelor prin medicamente aditionale (antiinflamatoare nesteroidiene, imunosupresive)
· metode alternative de tratament cortizonic:
· puls terapie cu metilprednisolon (previne cresterea dozei zilnice de prednison, efecte nule pe os, controlul eficient al bolii de baza)
· utilizarea ACTH. Este mentinuta functionalitatea axului hipotalamo-hipofizar, cu secretie consecutiva normala de hormoni condrogeni suprarenalieni, cu efect anabolic osos
· utilizarea hormonilor glucocorticoizi in "zi alterna" (nu previne pierderea osoasa, dar pastreza nivelul androgenilor si estrogenilor ca urmare a crutarii axului hipotalamo-hipofizar)
· utilizarea tratamentului cortizonic local atunci cand este posibil
· utilizarea corticoizilor care "cruta" osul.
1. Interventii nefarmacologice
Dintre metodele nefarmacologice utile in osteoporoza indusa de glucocorticoizi se retin:
· dieta bogata in calciu si vitamina D. Sunt multi autori care subliniaza rolul aportului calcic din alimentatie, mai favorabil decat suplimentele medicamentoase. Astfel, o cana de lapte administrata seara la culcare, va asigura un nivel seric corespunzator al calciului si va preveni rezorbtia osoasa nocturna.
· exercitiile fizice efectuate constant. Jogging-ul, exercitiile de tractiune, cresc densitatea osoasa in special in segmentele osoase supuse acestor forte.
· evitarea fumatului si a ingestiei de alcool, care favorizeaza pierderea osoasa.
· evitarea asocierii de medicamente cu efect resorbtiv osos: metotrexat, hormoni tiroidieni, anticonvulsivante etc.
· evitarea caderilor, in special la pacientii varstnici. Inlaturarea obstacolelor, a suprafetelor alunecoase, asociate cu efectuare de exercitii fizice cu rol tonic pe musculatura si administrarea de substante vasodilatatoare cerebrale, previn caderile cu fracturi consecutive.

2. Interventii farmacologice
Masurile terapeutice de prevenire ale osteoporozei postcortizonice se bazeaza pe datele de patogeneza ale bolii. Astfel, cheia succesului terapeutic o reprezinta cresterea absorbtiei intestinale de calciu, scaderea excretiei uriare de calciu, supresia resorbtiei osoase, stimularea formarii osoase sau o combinatie a acestora.
Datorita scaderii absorbtiei intestinale de calciu, in cursul tratamentului cu glucocorticoizi, primul pas logic in prevenirea osteoporozei este administrarea unui supliment de calciu alaturi de vitamina D, sub controlul excretiei urinare de calciu. Acest tratament poate fi asociat cu administrarea unui diuretic tiazidic, care va creste reabsorbtia tubulara a calciului, scazind in acelasi timp riscul hipercalciuriei. In mod surprizator, aceasta abordare simpla a osteoporozei postcortizonice nu a castigat o popularitate suficienta pentru a fi testata in studii controlate, cu masurarea concomiteta a masei osoase.
1. Rolul calciului in tratamentul osteoporozei postcortizonice
Exista 2 modalitati de evaluare a importantei unui anumit tratament in osteoporoza: variatia masei osoase si reducerea incidentei fracturare. Interesul pe care il reprezinta calciul in osteoporoza postcortizonica poate fi privit prin prisma acestor doua aspecte.
Exista cateva studii care arata o scadere a pierderii osoase in osteoporoza postcortizonica prin administrarea de calciu. Asa cum este de asteptat, efectele sunt modeste, desi mivelurile de hidroxiprolina sunt deprimate dupa suplimentarea de calciu (J A Kanis, Osteoporosis 1997).
Calciterapia nu este o alternativa la celelalte tratamente antiresobrtive, ci face parte din schemeleterapeutice propuse. Doza utilizata curent este de 1000 mg.
Efectele suplimentarii calcice sunt mai semnificative in primul an de administrare, ceea ce ii confera un plus de interes in osteoporoza postcortizonica in care pierderea osoasa este accentuata in acest interval.
Intr-un studiu al lui Aloia si colab., au fost comparate efectele estroprogestativelor, versus calciu si versus placebo, pe o perioada de 3 ani, la 118 femei. Dupa 3 ani de tratament, calciul a fost mai eficace decat placebo in reducerea masei osoase atat la nivelul colului femural cat si a intregului schelet (masuratori prin activare neutronica). Nu au existat diferente intre calciu si placebo la nivel rahidian. Acest studiu ne permite sa constatam ca nu este suficient un tratament exclusiv calcic in osteoporoza postcortizonica, in care, demineralizarea osoasa apare precoce si este mai accentuata la nivel vertebral.
2.Rolul metabolitilor activi ai vitaminei D in tratamentul osteoporozei postcortizonice
Metabolitii activi ai vitaminei D sunt reprezentati de calcitriol si alfacalcidol. Calcitriolul (1,25 OH D3) este rezultatul hidroxilarii vitaminei D3, initial in pozitia 25 la nivelul ficatului si ulterior in pozitia 1 la nivelul rinichiului. Este important de retinut faptul ca 25 hidroxilaza hepatica isi indeplineste misiunea chiar in prezenta insuficientei hepatice avansate, in timp ce 1 hidroxilaza renala este puternic influentata de existenta insuficientei renale, care deprima hidroxilarea vitaminei 25 OH D3 la acest nivel.
Alfacalcidolul se deosebeste de calcitriol prin absenta gruparii OH in pozitia 25, fiind o vitamina D3 -1 hidroxilata. Conversia alfacalcidolului in calcitriol nu intampina dificultati, chiar daca pacientul are o afectiune hepatica concomitenta.
Diferentele de profil farmacocinetic ale celor doi metaboliti ai vitaminei D, explica modalitatile diferite de actiune, referidu-ne in special la promptitudinea cu care apar efectele acestor hormoni. Astfel, legarea rapida, imediata dupa administrarea calcitriolului de receptorii enterocitului induc o absortie crescuta de calciu la nivel intestinal, existind riscul hipercelcemiei, uneori greu de controlat.
Administrarea de alfacalcidol evita peak-urile nefiziologice ale calcemiei, deoarece dupa absorbtia sa la nivel intestinal necesita o ultima hidroxilare, care are loc in ficat sau la nivelul osului.
Existenta 25 hidroxilazei osoase implica un alt avantaj: utilizarea unor doze mai mici, cu efecte adverse practic neglijabile vor conduce la obtinerea unor concentratii mari de vitamina D3 activa (calcitriol) la nivelul osului, chiar daca concentratia serica este mai scazuta. In acest sens exista studii care arata persistenta la nivelul osului a 1,25 OH D3 pana la 96 ore dupa administrarea de alfacalcidol. In cazul administrarii calcitriolului, timpul de injumatatire este de 4-6 ore, fiind eliminat predominant pe cale digestiva.
Metabolitii activi ai vitaminei D interfera verigile patogenice ale osteoporozei postcortizonice pe doua cai:
· reducerea pierderii intestinale de calciu prin antagonizarea efectelor hormonilor glucocorticoizi asupra celulelor enterale (creste absorbtia intestinala de calciu)
· cresterea reabsorbtiei tubulare, scazind excretia urinara de calciu.
Crescind calcemia pe doua cai, 1,25 OH D3 reduce nivelul crescut al parathormonului si normalizeaza procesul de rezorbtie osoasa indusa de hiperparatiroidism. Pe langa efectul indirect asupra paratiroidelor, metabolitii activi ai vitaminei D inhiba in mod direct proliferarea celulelor paratiroidiene, sinteza si secretia de PTH. Devine astfel evident faptul ca productia hormonului paratiroidian depinde nu numai de nivelul calcemiei, ci si de concentratia serica a calcitriolului.
Studiile efectuate pe animale au aratat rolul stimulativ direct al metabolitilor alfa-hidroxilati asupra osteoblastelor. Acest efect este deosebit de important in osteoporoza postcortizonica, in care activitatea osteoblastica si proliferarea preosteolastelor sunt deprimate (activitatea este mediata via receptor al vitaminei D aflat la nivelul osteoblastelor).
Studii experimetale pe sobolani au aratat efectele superioare ale administrarii metabolitilor activi ai vitaminei D in prezenta unei secretii estrogenice normale, deoarece estrogenii cresc expresia receptorilor vitaminei D la nivelul osteoblastelor. Extrapolind aceasta concluzie, putem deduce ca la femeile in premenopauza supuse unui tratament cu glucocorticoizi, administrarea de vitamina D (alaturi de suplimentarea calcica) poate fi suficienta in prevenirea osteoporozei postcortizonice. Dupa menopauza insa, in lipsa contraindicatiilor, terapia de substitutie estrogenica se impune, alaturi de vitamina D si calciu.
Recent, au fost demonstrate efectele antiinflamatoare si imunomodulatoare ale matabolitilor activi ai vitaminei D.
Exista deja modele experimentale animale in care metabolitii activi ai vitaminei D au fost administrati in scop imunosupresiv (exemplu: lupus eritematos sistemic). Dozele utilizate pentru obtinerea acestui efect au dus la hipercalciurie si resorbtie osoasa si de aceea s-au cautat analogi ai 1,25 vitaminei D care sa inlature aceste inconveniente. Alfacalcidolul administrat singur, fara suplimentare calcica nu a dus la cresteri patologice ale calcemiei.
Lucrarile lui Tanaka Nakamura si colab. aduc in discutie efectele analogului sintetic al vitaminei D, ED-71, in prevenirea pierderii osoase postcortizonice. Studiul a fost efectuat pe sobolani si demonstreaza efectul negativ al prednisonului asupra metabolismului osos precum si interventia eficienta a acestui analog sintetic in reducerea resorbtiei si cresterea mineralizarii, in special la nivelul osului trabecular (1996, World Congress on Osteoporosis).
Studiile privind rolul metabolitilor activi ai vitaminei D administrati la pacienti cu osteoporoza postcortizonica sunt putine. Este de retinut cel al lui Sambrook si colab. care a fost efectuat pe 92 pacienti cu poliartrita reumatoida aflati in tratament cu hormoni glucocorticoizi. Autorul comclude ca, administrarea de calcitriol si calciu poate preveni demineralizarea osoasa la nivel vertebral, iar adaugarea de calcitonina de somon in spray nazal nu aduce beneficii suplimentare.
Un grup de cercetatori din Berlin au raportat recent ca aplicarea unei doze de 0,5 mg/zi de calcitriol, timp de doi ani este utila in cresterea densitatii minerale la nivel vertebral si col femural in cazul a 90 pacienti transplantati si tratati cu hormoni glucocorticoizi si alti agenti imunosupresivi.
Studiile cu alfacalcidol dateaza din anii 80 si au fost efectuate la pacienti cu transplant renal, astm bronsic sau lupus eritematos sistemic. Grupul condus de Dequeqer a demonstrat un puternic efect preventiv al alfacalcidolului la femeile in postmenopauza, cu poliartrita reumatoida aflate in tratament cu hormoni glucocorticoizi. In acest studiu alfacalcidolul s-a administrat si in combinatie cu fluorul sau cu tratament sustitutiv estrogenic, fara a se evidentia un efect superior in cazul combinatiilor.
In ceea ce priveste dozele ce trebuie prescrise, acestea nu vor depasi 0,5 mcg/zi in cazul calcitriolului (doza impartita in mai multe prize zilnice) si 1 mcg/zi in cazul alfacalcidolului (uzual se administreaza 0,5 mcg/zi intr-o singura priza). Vor fi monitorizate calcemia, fosfatemia, calciuria, probele de functie renala. Orice supradozare a metabolitilor activi ai vitaminei D necesita scaderea dozelor sau oprirea tratamentului.
Administrarea vitaminei D in doze mari la intervale de saptamani, luni sau chiar anual (exemplu 150000 ui, 300000 u.i. o data, toamna) va fi luata in discutie doar la pacientii necomplianti, existind riscuri mai mari in ceea ce priveste efectele adverse.
Suplimetarea medicamentoasa de calciu la pacientii varstnici trebuie evitata, fiind preferat un aport alimetar adecvat in ceea ce priveste continutul calcic.
La pacientii tineri, aflati in tratament cu glucocorticoizi este necesara administrarea unui metabolit activ de vitamina D alaturi de 1000 mg calciu sub controlul calciuriei, care reprezinta prima manifestare a supradozarii vitaminei D. La varstnici, hipercalcemia va precede hipercalcemia, cu efecte mai grave asupra unor organe.
3.Rolul bisfosfonatilor in tratamentul osteoporozei postcortizonice
Structura chimica. Bisfosfonatii reprezinta analogi sintetici ai pirofosfatului avind in centrul moleculei doua legaturi C-P. Aceasta substanta s-a dovedit ca exercita o puternica influenta asupra scheletului. Structura P-C-P poate inregistra un mare numar de variatii, ceea ce face ca fiecare bisfosfonat sa prezinte caracteristici proprii fiziochimice si biologice.
Legaturile P-C-P ale bisfosfonatilor sunt stabile la caldura si la majoritatea agentilor chimici, rezistente la hidroliza enzimatica, dar pot fi hidrolizate in solutie in prezenta luminii ultraviolete. Prezinta, de asemenea, o afinitate puternica pentru ionii metalici cu care pot forma complexe solubile sau insolubile in functie de pH-ul solutiei si metalul prezent. Formarea acestor complexe apare si in vivo cand sunt perfuzate rapid cantitati mari de bisfosfonati.
Mod de actiune
Efecte fizico-chimice ale majoritatii bisfosfonatilor sunt similare cu ale pirofosfatului. Astfel, inhiba formarea, agregarea si diminua dizolvarea cristalelor de fosfat de calciu. Toate aceste efecte se datoreaza unei afinitati deosebite a acestor substate pentru faza solida a fosfatului de calciu de care se leaga puternic. Acest efect sta la baza utilizarii lor ca markeri ososi in medicina nucleara si agenti inhibitori ai resorbtiei osoase.
Bisfosfonatii inhiba deopotriva formarea si agregarea cristalelor de oxalat de calciu.
Efecte biologice Principalul efect al bisfosfonatilor activi farmacologic este de a inhiba resortia osoasa, atat in vitro, cat si in vivo. In vitro, bisfosfonatii opresc resorbtia osoasa produsa de diferiti factori la nivelul celulelor si culturilor de organe. Astfel, pe culturile de organe, ei scad distructia osoasa la nivelul oaselor lungi ale embrionului. Acest proces de inhibitie este prezent chiar daca resorbtia este sau nu stimulata de agenti cum ar fi: PTH, 1-25 OH D, prostagladine etc.
Studii in vivo. La sobolanii in crestere, bisfosfonatii pot bloca degradarea primara si secundara a trabeculelor osoase, oprind astfel modelarea si remodelarea metafizara. Radiologic, aceasta apare cu o densitate superioara normalului, asemanator cu tabloul observat la animalele cu sindrom osteopetrotic congenital. Acest efect este utilizat ca model de estimare a potentei produsilor nou sintetizati.
Inhibitia resortiei osoase prin bisfosfonati a fost evidetiata si prin folosirea izotopului , prin studii ale excretiei hidroxiprolinei. Efectul apare dupa minim 24-48 ore si e mai lent decat la calcitonina.
Scaderea rezortiei osoase este urmata de cresterea balantei calcice si a continutului mineral al osului. Cresterea este mai mica decat nivelul asteptat, avand in vedere ca rezortia osoasa scade dramatic. Acest fapt se datoreaza faptului ca, dupa un aumit timp, formarea osoasa scade prin decuplarea ei de rezorbtie. Bisfosfonatii reduc turn-overului osos.
Suspiciunile care se ridica in legatura cu actiunea bisfosfonatilor asupra scheletului, se refera la proprietatile mecanice ale acestuia. Acest lucru este important, deoarece se cunoaste ca inhibitia puternica, de lunga durata a rezortiei osoase duce la o crestere a fragilitatii osoase atat la animale, cat si la om. Prin numeroase studii, pe variate modele de osteoporoza indusa s-a dovedit ca bisfosfonatii au un efect favorabil asupra proprietatilor mecanice ale osului. Bisfosfonatii care se dovedesc activi in acest sens sunt: alendronatul, cimadronatul, clodronatul, etidronatul, olpadronatul, pamidronatul, tiludronatul si YH 529. Se pare, totusi ca etidronatul in doze mari induce un efect contrar, probabil prin inhibarea mineralizarii.
Rezulta ca o administrare corecta, cu evitarea supradozarii, face ca bisfosfonatii sa aiba un efect pozitiv asupra mecanicii osoase, indiferent de modelul experimetal de osteoporoza. Ordinea eficientei bisfosfonatilor in cresterea masei osoase, depedenta de structura chimica este: etidronat, tiludronat, clodronat, pamidronat, olpadronate, cimadronat, alendronat, risedronat, ibandronat si YH 529 (ordine crescatoare a potentei).
Mecanismul de actiune al bisfosfonatilor in osteoporoza necesita inca studii. Prevenirea pierderii osoase se explica prin scaderea turn-overului osos si diminuarea riscului de fractura prin "crutarea" trabeculelor osoase. Bisfosfonatii actioneaza direct la nivelul unitatii multicelulare osoase, scazind adancimea conului de resorbtie.
Cresterea masei osoase ca urmare a tratamentului cu bisfosfonati are probabil mai multe cauze. O explicatie ar fi faptul ca scaderea resorbtiei osoase este urmata tardiv de diminuarea formarii osoase, ceea ce duce la o balanta calcica pozitiva prin reducerea asa-numitului spatiu de remodelare. O alta posibilitate este aceea ca scazind resorbtia mai putin decat formarea la nivelul unitatii multicelulare osoase, bisfosfonatii cresc balanta osoasa la acest nivel. Asocierea bisfosfonatilor cu alti factori stimulatori ai formarii osoase (IGF 1, PTH, prostagladine) este mult mai eficienta prin sumarea efectelor celor doua tipuri de tratament.
La ora actuala exista 2 ipoteze cu privire la mecanismul de actiune al bisfosfonatilor asupra osteoclastului: prima, care sustine actiunea directa cu depozitarea lor sub osteoclaste unde rezista timp indelungat si a doua, in care influenta bisfosfonatilor asupra osteoclastelor se manifesta prin intermediul osteolastelor, fiind mediata de un inhibitor al * si/sau supravietuirii osteoclastelor.
Farmacocinetica In administrare orala, bisfosfonatii se absorb in cantitate mica (intre 1 si 10%), existind variatii individuale, de varsta si legate de preparatul utilizat.
Absorbtia se face in stomac si intestinul sutire si este interferata de alimente, calciu si fier (bisfosfonatii se administreaza "a jeun", cu apa). Din cantitatea absorbita 60% este preluata de tesutul osos, restul de 40% se excreta in urina (se filtreaza glomenular si se secreta tubular). Timpul de injumatatire este de 30'-2 ore.
La nivelul osului, bisfosfoatii se depoziteaza in zonele de formare si de resorbtie osoasa. Ca urmare a turn-overului lent existent la nivelul osului, o cantitate necunoscuta ramane depozitata toata viata la nivelul scheletului.
Studii clinice Studii privind eficienta bisfosfonatilor dateaza din anii 70, dar ele se refera in majoritatea cazurilor la osteoporoza postmenopauza si senila in care aceste medicamente si-au dovedit eficienta.
Etidronatul
Cele mai multe studii legate de administrarea bisfosfonatilor in osteoporoza postcortizonica se refera la terapia ciclica intermitenta cu etidronat.
Intr-un studiu de 1 an, Mulder si Struys (Mulder H, Struys A. Intermitent cyclical etidronate in the prevention of corticosteroid-induced bone loss. R J Rheumatol 1994, 33:348-50) au administrat prednison si etidronat (ciclic, intermitent), versus prednison singur, la femei aflate in postmenopauza care necesitau doze mari de hormoni glucocorticoizi. Masurarea densitatii minerale osoase la nivel vertebral a aratat o crestere semnificativa in grupul tratat cu etidronat si o scadere in grupul tratat doar cu prednison.
Intr-un studiu efectuat pe o durata de 2 ani, Diamond a aratat ca administrarea de etidronat si ergocalciferol creste densitatea minerala osoasa la nivel vertebral si al colului femural la femeile in postmenopauza care incep tratament corticosteroid. (Diamond T, Mc Guigan L, et al. Cyclical etidronate plus ergocalciferol prevents glucocorticoid-induced bone loss in postmenopauzal women. Am I Med.)
Un alt studiu (Sebaldt Rj. Adachi JD si colab. Intermitent cyclic therapy with etidronate prevent corticosteroid-induced osteoporosis: two years of fallow-up Scand. J. Rheumat. 1996; 103) a fost efectuat pe 82 pacienti tratati cu glucocorticoizi. 40 pacienti au fost protejati cu etidronat, 400 mg timp de 2 saptamani la fiecare 12-14 saptamani; 42 pacienti au costituit lotul de control. Calciul a fost suplimentat la pacientii a caror dieta continea mai putin de 800 mg pe zi. La cei tratati cu etidronat s-a obtinut o crestere a densitatii minerale lombare cu 4% ? 1,1 % dupa 1 an si 6,1% ? 1,5 % dupa 2 ani, in timp ce in grupul de control pierderea osoasa a fost de 2,5% ? 1,8% la 1 an si 4,9% ? 1,5% in al doilea an. Concluzia este ca etidronatul administrat ciclic, intermitent este eficient in osteoporoza postcortizonica.
Ca urmare a acestor rezultate icurajatoare, J. D. Adachi a efectuat un studiu randomizat, dulu-orb, controlat placebo, in care a urmarit efectele etidronatului administrat ciclic, intermitent, la 141 subiecti care incepusera un tratament cu glucocorticoizi in ultimele 100 de zile.Grupul tratat cu etidronat a cuprins 26 barbati si 41 de femei. Grupul placebo a cuprins 28 barbati si 46 femei. Prima masuratoare a fost efectuata la nivelul coloanei vertebrale in a 52 a saptamana de tratament. Celelalte masuratori au urmarit modificarile de densitate osoasa la nivelul soldului si radiusului, precum si rata noilor fracturi vertebrale. Rezultatele obtinute au aratat diferente semnificative la nivel lombar si trohanterian intre cele 2 grupuri. Diferenta medie a densitatii minerale osoase in cele 2 grupuri a fost de 3,75% ? 0,88% (p=0,023) la nivelul coloanei lombare si 4,14% + ? 0,94% (p=0,021) pentru trohanter, in favoarea etidronatului. Zece pacienti (15,4%) in grupul placeo si cinci pacienti (8,8%) din grupul cu etidronat au prezentat 27 de fracturi vertebrale nou aparute. Sase subiecti din grupul placebo au prezentat fracturi vertebrale multiple. Riscul relativ de fractura in grupul cu etidronat comparativ cu placebo a fost de 0,57. Proportia subiectilor cu risc de noi fracturi vertebrale a fost redusa cu 43%.
Concluzia acestui studiu a fost ca etidronatul administrat ciclic, intermitent previne pierderea osoasa la nivel verteral si trohanterian la pacientii aflati in tratament corticosteroid, iar riscul de fracturi verterale este redus in cazul femeilor postmenopauza.
Clodronatul Pentru aprecierea eficientei clodronatului (Bonefos) in prevenirea si tratarea osteoporzei postcortizonice, a fost efectuat un studiu dublu-orb, controlat placebo asupra unui lot de pacienti care primeau o doza medie orala de cortizon de 8,3 mg/zi. Timp de un an acestia au primit doze de 800, 1600 si respectiv 2400 mg/zi. Pacientii din lot nu prezentau diferente semnificative in ceea ce priveste varsta, sexul, greutatea, durata si doza de corticosteroizi si nu prezentau boli care sa interfere metabolismul osos. Metoda de studiu utilizata a fost densitometria bifotonica cu raze X (DEXA) efectuata la nivel vertebral, col femural si trohanter la inceputul tratamentului, la 6 si 12 luni. Densitatea minerala osoasa la inceputul studiului era comparabila la nivelul pacientilor din lot. O crestere semnificativa a densitatii minerale osoase la nivelul coloanei lombare s-a inregistrat in grupurile tratate cu 1600 mg si respectiv 2400 mg/zi. La nivelul colului femural cresterile au fost mai mari in grupul tratat cu 2400 mg/zi. Cea mai frecventa reactie adversa intalnita a fost gastrita, dependenta de doza utilizata.
In concluzie, dozele orale mari de clodronat sunt eficiente in cresterea masei osoase la pacienti aflati in tratament cronic cu Clodronat
Risedronatul A fost efectuat un studiu bicentric, dublu-orb, randomizat, controlat placebo pe 120 pacienti cu poliartrita reumatoida care primeau corticosteroizi. Grupul tratat a fost impartit intr-un subgrup tratat cu 2,5 mg risedronat zilnic si un subgrup la care s-au administrat 15 mg/zi timp de 2 saptamani urmata de 10 saptamani de placebo. Regimul ciclic a fost repetat de 8 ori. Doza totala in cele doua subgrupuri tratate cu risedronat a fost de 1680 mg. Durata tratamentului a fost de 96 saptamani urmata de 48 sapatamani fara tratament. Prima masuratoare a fost efectuata la nivel lombar (DEXA) si ulterior s-au efectuat masuratori la nivelul soldului precum si determinarea markerilor biochimici ai turnoverului osos. Efectele adverse au fost monitorizate pe tot parcursul studiului.
Concluziile studiului au fost urmatoarele:
· La pacientele in postmenopauza, tratate cu hormoni glucocorticoizi pentru poliartrita reumatoida (alaturi de medicamente remitive si antiinflamatoare nesteroidiene), tratametul cu 2,5 mg/zi risedronat, timp de 2 ani a prevenit pierderea minerala la nivel lombar si trohanterian. Amele regimuri au fost bine tolerate prin comparatie cu lotul placebo.
· Administrarea zilnica de risedronat reprezinta o strategie terapeutica care poate controla demineralizarea osoasa la pacientii cu poliartrita reumatoida tratati cu glucocorticoizi.
Pamidronat Exista studii care demonstreaza efectul favorabil al pamidronatului, administrat in doze de 150 sau 300 mg/zi in prevenirea demineralizarii osoase la nivelul colului femural, coloanei vertebrale si antebratului distal la paciente cu poliartrita reumatoida tratate cu hormonii glucocorticoizi (J A Canis-Osteoporosis 1997).
Primul studiu cu pamidronat a fost efectuat de catre Reid si colab. in urma cu 8 ani. El a administrat 150 mg pamidronat timp de 1 an la pacienti aflati in tratament cronic cu glucocorticoizi. Densitatea minerala la nivelul coloanei lombare a fost mai mare la pacientii care primisera bisfosfonat, fata de lotul placebo. Aceeasi concluzie s-a impus si in al II-lea an de tratament.
Alendronat La Congresul Mondial de Osteoporoza 1996, au fost prezentate doua studii in curs de desfasurare privind posibilitatea alendronatului de a preveni si trata osteoporoza postcortizonica.
Un studiu a fost efectuat in SUA, iar celalalt este un studiu international. Astfel, pacientii care primeau mai mult de 7,5 mg prednison zilnic sau o doza echivalenta de alte preparate cortizonice au fost impartiti intr-un lot martor si loturi tratate cu alendronat in doze variabile 2,5 mg, 5 mg si 10 mg (A J Yates, Merck & Co, New Jersey, USA).
Studiile privind eficienta alendronatului in osteoporoza sunt in curs de efectuare si nu dispunem pana in prezent de date cu privire la cresterea masei osoase in cursul administrarii acestui preparat.
4.Rolul calcitoninei in tratamentul osteoporozei postcortizonice
Calcitonina este un hormon polipeptidic, recunoscut inca de acum 30 ani ca un puternic inhibitor al rezorbtiei osoase. Calcitonina de somon este de circa 40-50 ori mai potenta decat calcitonina umana, fiind insa mai antigenica decat aceasta din urma.
Inhibitia resorbtiei osoase depinde de legarea calcitoninei de receptori specifici de pe osteoclaste. Acest fenomen este urmat de alterarea structurii interne si disparitia marginii in perie a osteoclastelor, departarea lor de suprafetele de rezorbtie, scaderea duratei de viata si a numarului de celule resorbtive de os .
Pe modele experimentale si de curand prin studii clinice, a fost demonstrat si un efect de stimulare a formarii osoase de catre calcitonina. Efectul pare sa fie direct asupra osteoblastelor, dar se produce o accelerare a biosintezei proteinelor matricei osoase. La nivelul osteocitelor, calcitonina inlesneste transferul calciului de la nivelul * in mitocondrii, conducind astfel la deprimarea proceselor ce induc resorbtie osoasa.
In ceea ce priveste efectul analgetic pe care il poseda calcitonina, mecanismele sunt complexe si independente de activitatea antiosteoclastica. Efectul analgetic se explica fie prin cresterea secretiei de beta endorfine, fie prin modificarea nivelelor intracelulare ale calciului in sistemul nervos central, dar cea mai agreata ipoteza este aceea a stimularii directe la nivel central a receptorilor calcitoninei cu efect analgezic
Pacientii cu osteoporoza care folosesc timp indelungat calcitonina pot dezvolta o rezistenta la tratament cu scaderea efectului antirezorbtiv asupra scheletului (Mazzauoli si colab. 1986). Mecanismele implicate in aparitia acestui fenomen sunt necunoscute, pana in prezent fiind propuse urmatoarele ipoteze: formarea de anticorpi anticalcitonina, hiperparatiroidismul secundar si fenomenul de "down-regulation" al receptorilor calcitoninei. Studiile clinice cu privire la rolul anticorpilor anticalcitonina au demonstrat ca diminuarea raspunsului osos la administrarea hormonului este independenta de prezenta anticorpilor anticalcitonina (Overgaard et al. 1989; Reginster 1991). Astfel, pare mult mai plauzibila ipoteza fenomenul de "down regulation", practic o disparitie pasagera a receptorilor calcitoninei de pe supratata celulelor tinta ca urmare a expunerii permanente la un nivel seric crescut de hormon. Reginster afirma ca administrarea unei doze mici, 50 ui/zi sub forma de spray nazal sau pastrarea unei pauze de 2 zile pe saptamana pentru aceleasi doze zilnice, au dus la impiedicarea acestui fenomen in cadrul unui studiu efectuat pe 5 ani. Respectarea unor pauze in administrarea calcitoninei duce la evitarea fenomenului, fapt confirmat si de lucrarile lui Delmas si Christiansen .
Calea de administrare De foarte multi ani, calcitonina se administreaza pe cale parenterala, in injectii intramusculare si subcutanate. Inconvenientele acestei cai sunt numeroase: este nefiziologica, fara legatura cu locul si ritmul de eliberare al calcitoninei endogene; uneori pacientii accepta greu injectiile si nu in ultimul rand reactiile adverse ce apar dupa administrarea parenterala sunt mai frecvente si mai grave (greata, varsaturi, flash cutanat, vertij).
Ca urmare a acestor constatari, s-au cautat alte posibile cai de administrare ale hormonului. Calea orala a fost exclusa, datorita digestiei calcitoninei la nivel gastrointestinal. Pana in prezent, in cadrul unor studii preclinice, calcitonina s-a administrat sub forma de picaturi otice, pach-uri transdermale, creme percutanate, forme depot.
Studiile clinice efectuate pana in prezent au utilizat 3 cai de administrare a calcitoninei: parenterala, in spray nazal si calea rectala (sub forma de supozitoare).
Spray-ul nazal reprezinta o formula mai convenabila si mai bine tolerata decat calea parenterala. Efectele adverse sunt mai blande si trecatoare, legate de locul de administrare (disconfort nazal, rinoree, rinita). Concentratia plasmatica atinge un maxim la 31-39 minute dupa aplicarea puff-ului nazal ( fata de 16-25 min. in administrarea parenterala) si este dependenta de doza.
Desi biodisponibilitatea calcitoninei intranazale este mai mica comparativ cu administrarea parenterala, concentratia plasmatica se mentine timp mai indelungat. Forma de administrarea intranazala poseda 25-50% din activitatea biologica a aceleiasi doze parenterale. Distributia este preferential extravasculara pentru spray-ul nazal. Timpul de injumatatire este de 43 minute.
Scopul utilizarii supozitoarelor cu calcitonina a fost in primul rand evitarea formei injectabile si in al doilea rand, obtinerea unor niveluri serice mai apropiate de cele fiziologice, fara cresteri bruste ale concentratiei hormonului.
Administrarea rectala a calcitoninei la voluntarii sanatosi produce o crestere a nivelului ei seric, urmata la o ora de scaderea cu 10% a concentratiei fata de peak-ul initial. In ceea ce priveste efectele asupra tesutului osos, se observa actiuni identice in cazul administrarii a 50 ui calcitonina in spray nazal sau 300 ui calcitonina sub forma de supozitor. Nivelele calcemiei, calciuriei si hidroxiprolinuriei sufera variatii identice in cele doua cazuri. Eficienta, precum si toleranta locala si generala s-a dovedit foarte buna in cazul administrarii rectale a calcitoninei de somon .
Proprietati farmacocinetice Administrata parenteral sau in spray nazal, calcitonina scade resorbtia osoasa, fapt demonstrat de reducerea markerilor biochimici (hidroxiprolina urinara). Evaluarea markerilor formarii osoase, cum ar fi nivelul fosfatazei alcaline in ser si in calvaria soarecilor la care se administreaza calcitonina de somon (1-18 ui/kg), indica o crestere a formarii osoase in cazul schemelor terapeutice ce folosesc doze mici pe termen scurt sau in administrarea intermitenta de lunga durata. Tratamentul continuu, de lunga durata nu are efecte favorabile.
Tratamentul cu calcitonina are un efect benefic asupra arhitectonicii si proprietatilor biomecanice ale scheletului . In general, calcitonina nu modifica nivelurile serice ale metabolitilor vitaminei D, hormonului paratiroidian sau al calcitoninei endogene si pare sa nu afecteze hipofiza anterioara. Cresterea nivelurilor serice ale ACTH, care se observa la 4 ore dupa administrarea parenterala a calcitoninei este probabil un efect secundar reactiilor adverse digestive (greata si varsaturi).
Evaluind comparativ efectele calcitoninei intranazale si parenterale (intramuscular si subcutanat) la subiectii sanatosi se observa ca doza parenterala este echivalenta cu 2-4 doze intranazale (deci trebuie sa administram intranazal o cantitate cel putin dubla pentru a obtine acelasi rezultat cu o doza intramusculara ori subcutanata).
Studii clinice Intr-un studiu placebo-controlat dublu orb, Adachi si colab. (1992) au studiat efectele calcitoninei intranazale (Miacalcic) in prevenirea osteoporozei postcortizonice. Dupa 1 an, 31 de bolnavi cu polimialgie reumatica tratati cu prednison (17-18 mg/zi) au primit 200 ui/zi Miacalcic in spray nazal sau placebo. Densitometria cu raze X a fost efectuata la 0, 3, 6 si 12 luni. Dupa 1 an pacientii la care se administreaza Miacalcic pierdusera doar 1,29% din densitatea minerala lombara, fata de 4,95% cat pierdusera pacientii din grupul placebo.
Intr-un alt studiu, Luenga si Picado (1993) au studiat efectele calcitoninei de somon la pacientii cu osteopenie indusa de glucocorticoizi. Inainte si in cursul studiului doza medie de prednison a fost 10 +/- 4 mg/zi, timp de 3-15 ani. Un grup (22 pacienti) au primit 200 ui de calcitonina spray nazal odata la 2 zile si 1 g de calciu zilnic. Cel de-al doilea grup a primit doar suplimentul calcic. Cinci pacienti au fost exclusi din studiu datorita intreruperii corticoterapiei. Dupa 1 si respectiv 2 ani de tratament, densitatea minerala la pacientii care primisera calcitonina a crescut cu 2,7 %, respectiv 2,8%. In grupul de control, densitatea minerala osoasa a scazut cu 2,8% in primul an si 7,4% in al II-lea an.
Toate aceste date prezentate ne duc la concluzia ca preparatele de calcitonina sunt eficiente in prevenirea si tratarea osteoporozei postcortizonice. Utilizarea unor doze si a unor scheme terapeutice corecte fac ca rezultatele sa fie cele scontate.
5.Rolul hormonilor estrogeni in prevenirea osteoporozei postcortizonice
Prezenta menopauzei la pacientele care incep sau urmeaza un tratament cu hormonii glucocorticoizi face ca pierderea minerala osoasa sa fie semnificativ crescuta. Intr-un studiu al lui Kakkinakis, Hadjidakis, Athanasion si colab. se arata ca femeile la menopauza care urmeaza un tratament cu glucocorticoizi au deopotriva o afectare a osului trabecular (vertebre) si cortical (col femural) (1996, World Congress on Osteoporosis).
Pornind de la aceste date este logic sa administram un tratament de substitutie estrogenica la orice pacienta aflata la menopauza care urmeaza sau nu un tratament cu glucocorticoizi. Aprecierea contraindicatiilor substitutiei estrogenice se va face impreuna cu specialistul ginecolog si nu poate fi atributia exclusiva a specialistului reumatolog. Examenul densitometric (DEXA) se va efectua inainte de inceperea tratamentului substitutiv si ulterior la 6 luni pentru a aprecia eficienta si/sau necesitatea adaptarii dozelor de estrogeni.
Se poate spune ca la nivel osos estrogenii actioneaza direct asupra celulelor osoase restabilind raportul formare-resorbtie osoasa. Mecanismele intimede actiune la nivel molecular si celular fac inca obiectul multor dezbateri. Estrogenii inhiba resortia osoasa atat direct cat si indirect. Mecanismul direct se refera la actiunea estrogenilor asupra osteoclastelor. Mecanismul indirect ar putea fi mediat prin scaderea formarii de OB-OCSF (osteoblast-derived osteoclast stimulatory factors) si cresterea secretiei de OB-OCIF (osteoblast-derived osteoclast inhibiting factors). OB-OCSF consta intr-o cascada de citokine resorbtive, incluzind IL-1, TNF, IL-6, in timp ce TGF este singurul factor inhibitor al osteoclastelor (OB-OCSF). Efectele directe al hormonilor estrogeni asupra osteoclastelor constau in: scaderea concentratiei enzimelor proteolitice si cresterea TGF care actionind intr-o maniera autocrina induce apoptoza osteoclastelor. In final, estrogenii par sa deprime proliferarea osteoblastelor inhibind activitatea mitogena a IGF. Exista de asemeea unele evidente care arata ca progesteronul intra in competitie cu glucocorticoizii petru receptorul osos comun, avind astfel efecte benefice pe DMO vertebrala.
Doze si preparate estrogenice utilizate Corectarea deficitului estrogenic incetineste rata pierderii osoase la femeia postmenopauza cu osteoporoza sau nu, indiferent de varsta. In osteoporoza postcortizonica, efectul antiresorbtiv al hormonilor estrogeni scade demineralizarea accentuata de preparatele cortizonice. Chiar dupa incetarea aportului de glucocorticoizi substitutia estrogenica trebuie continuata, cel putin 8-10 ani si, daca este posibil, toata viata. Pe langa beneficiile estrogenilor asupra tesutului osos trebuie retinute si alte actiuni favorabile, in special cele legate de aparatul cardiovascular, estrogenii scazind incidenta cardiopatiei ischemice si a mortalitatii cardiovasculare prin scaderea hipoproteinelor plasmatice cu efect aterogen prin prevenirea spasmului vascular indus de unele substante vasopresoare. Reducerea simptomelor vasomotorii ale menopauzei si actiunea trofica asupra epiteliilor aparatului genital asigura un confort psihic pacientelor aflate la menopauza. Ca reactii adverse trebuie sa amintim sangerarile genitale, care scad daca se aplica regimul combinat estro-progestativ, cresterea riscului de cancer geital, mamar, posibilitatea aparitiei litiazei biliare, manifestari tromoembolitice (mai ales la femei cu antecedente), retentie hidrosalina, mastalgii, cefalee. Daca reactiile adverse nu pot fi controlate sau apare o crestere a nivelului de trigliceride serice, substitutia estrogenica va fi oprita. In lipsa acestor contraindicatiilor acest tratament poate fi aplicat toata viata pacientei, cu controale clinice si paraclinice periodice si modificarea la nevoie a dozelor prescrise.
In final, putem afirma utilitatea substitutiei estrogenice la pacientele cu menopauza care urmeaza tratament cortizonic. Acest tratament substitutiv poate fi completat si cu alte medicamente antiresorbtive (calciu 1000-1500 mg/zi, bisfosfonati in dozele prezentate).
Exista un studiu in curs de efectuare care urmeaza sa aprecieze comparativ efectele alendronatului 10 mg/zi, versus Primarin 0,625 mg/zi, versus combinatia celor doua antiresortive, versus placebo. Studiul se face pe 400 femei in postmenopauza care fac tratament cortizonic (A J Yates. Merck & Co, 1996 World Congress on Osteoporosis).
Pana in prezent nu suntem in posesia rezultatelor acestui studiu.
In 1992, Lukert si colab. au aratat o crestere a densitatii minerale osoase la nivel verteral la un an de la aplicarea substitutiei estrogenice femeilor in postmenopauza care primeau tratament cortizonic.
6.Rolul fluorurilor in tratamentul osteoporozei postcortizonice
In cazurile cu demineralizare osoasa severa, cand un numar mare de trabecule au aparut in mod ireversibil, iar volumul osului trabecular a scazut cu 40-50% este absolut necesar un agent terapeutic capabil sa creasca masa osoasa la un nivel situat deasupra pragului fracturar-prin restabilirea microarhitectonicii osoase normale si conservarea calitatii tesutului osos. Acest obiectiv poate fi atins doar prin folosirea unor stimuli ai formarii osoase. Dintre agentii anabolici utilizati pana in prezent se detaseaza fluorurile-agentii farmacologici cei mai puternici stimulatori al osteoblastelor utilizabili pe cale generala.
In 1961, fluorura de sodiu a fost propusa ca terapia curativa a osteoporozei instalate datorita capacitatii sale de crestere a densitatii osoasea scheletului axial (demonstrata radiologic ca fluonoza), fara a fi efectuate studii clinice in prealabil. De atunci, mai multe studii prospective au demostrat ca fluorura de sodiu si monofluorofosfatul sodic induc o crestere liniara a masei osoase trabeculare, iar terapia cu fluoruri in doze zilnice moderate sau mici (15-25 mg/zi) a fost aprobata pentru tratamentul osteoporozei verterale instalate, in peste 10 tari europene.
Dupa 1981, fluorurile au inceput sa fie tot mai puternic 'depasite" de numerosii agenti antiresorbtivi, iar in ultimii ani de catre noii agenti anabolici-parathormonul, steroizii anabolizanti, sarurile de strontiu, factorii peptidici de crestere (IGF1, TGF), proteinele morfogenetice osoase, compusii siliconati (zeolitii).
Mecanismul prin care fluorurile stimuleaza formarea osoasa este insuficient cunoscut. Cel mai plauzibil mecanism de actiune, verificat in vitro, este reprezentat de cresterea proliferarii precursorilor osteolastici (F-CFU). Prin inhibarea fosfatazelor sau/si fosfarilare crescuta, fluorurile amplifica mult activitatea tirozinkinazei-enzima cheie a diviziunii celulare. Creste astfel si actiunea stimulativa a factorilor de crestere (mai ales a IGF1) asupra osteoblastelor.
Reactiile adverse ale fluorurilor sunt de trei categorii. Cele digestive constau in greata, diaree, dureri abdominale, intoleranta digestiva absoluta. La nivelul membrelor inferioare pot apare artralgii explicate prin microfracturi de stress ce afecteaza oasele mici ale piciorului si gleznelor. La nivelul genunchilor, aparitia unei sensibilitati ocazionale se datoreaza depunerii cristalelor de fluoroapatita in tendoanele de insertie. Formarea osoasa accelerata determina o scadere sustinuta a calcemiei, care, in lipsa unui aport adecvat de calciu si vitamina D favorizeaza aparitia osteomalaciei si a hiperparatiroidismului secundar care accelereaza rezortia osoasa. In plus, s-a afirmat ca efectul benefic al fluorurilor asupra osului trabecular al coloanei vertebrale s-ar exercita pe seama scaderii densitatii minerale a osului cortical de la nivelul soldului, dar nici unul din cele 4 studii mari, riguros controlate nu a aratat o crestere a incidentei fracturilor nonvertebrale.
Fluorurile sunt indicate in osteoporoza postcortizonica in a carei patogenie un rol important il joaca si scaderea formarii osoase.
La prescriptia de fluor (Na F 25 mg x 2/zi) trebuie suplimentat intotdeauna calciul (100 mg/zi) si vitamina D (800 ui/zi) reducindu-se astfel riscul reactiilor adverse osoase (fragilizarea osoasa). Cresterea densitatii minerale osoase la nivel axial, locul de electie al fracturilor postcortizonice, face ca fluorurile sa aiba o indicatie de electie in acest tip de osteoporoza (cresterea anuala a fost de 8-10% in diferite studii efectuate).
7.Rolul steroizilor anabolizati in osteoporoza postcortizonica
Steroizii anaolizanti sunt derivati de 19 norethisterone. In osteoporoza postcortizoica efectul lor benefic se poate intui prin mecanismul de actiune pe care le executa asupra osului. Pe de-o parte se remarca efectul anabolic pe trauma proteica a osului-suportul depunerilor minerale ulterioare-si pe de alta parte restabilesc o balanta calcica pozitiva prin cresterea absorbtiei intestinale a calciului si a reabsorbtiei renale a acestuia. Cresterea masei musculare intervine benefic, indirect asupra osului prin tractiunile sporite asupra segmetelor osoase respective. Administrarea de nadrolone-50 mg la 3 saptamani timp de un an a produs o crestere a densitatii minerale la nivelul radiusului cu 3% in cazul unor femei cu fracturi vertebrale in antecedente. Nu s-a inregistrat un efect benefic semnificativ la nivelul coloanei verterale.
Utilizarea pe termen lung a acestor preparate este limitata de aparitia reactiilor adverse cum ar fi efectul virilizant.
Alte substante utilizate in unele tipuri de osteoporoza, cum ar fi parathormonul, factorii de crestere osoasa, sarurile de strontiu etc nu si-au gasit inca locul in tratamentul osteo