r3v19vk
Sistemele imunitar, nervos si endocrin sunt interconectate structural (anatomic) si functional, ceea ce a condus la conturarea unor noi domenii interdisciplinare, ca neuroimunoendocrinologia, neuroimuno-modularea si psihoneuroimunologia. Sistemele enumerate au in comun capacitatea de raspuns la un numar de stimuli comuni (hormoni steroizi, citochine, neuropeptide), care furnizeaza baza moleculara a integrarii bidirectionale. Starea psihica influenteaza reactivitatea imunitara si intensitatea raspunsului inflamator a organismului. Exista dovezi certe ca anomaliile neuroendocrine au rol important in inducerea disfunctiilor imunitare, materializate, in primul rand, in manifestarile autoimune. Pe de alta parte, varsta, genul si alti factori genetici regleaza interactiunile imuno-neuroendocrine.
Cele mai pregnante interactiuni neuroendocrinoimunitare se produc in starea de stress. Stressul este definit ca o conditie dinamica in cursul careia homeostazia normala (starea de echilibru a mediului intern) este perturbata sau periclitata. Starea de dezechilibru este indusa de factori de stress, fizici sau psihologici. Factorii de stress, fizici sau mentali, declanseaza un raspuns complex adaptativ, denumit raspunsul de stress sau de alarma, menit sa contracareze efectele factorului de stress. Intensitatea raspunsului adaptativ este dependenta de varsta, gen, starea hormonala si de alti factori genetici.
Stressul presupune in primul rand, modificarea unor componente mentale si comportamentale. Creste brusc activitatea sistemului nervos central ce controleaza starea de veghe, alerta, starea psihica, atentia, concentrarea atentiei si este inhibata activitatea vegetativa care controleaza hranirea si reproducerea. In raspunsul la stress se produc modificari fizice ale sistemului circulator, care redirectioneaza nutrientii spre organele activate. O reactivitate prea mare sau prea mica la stress poate produce sau poate contribui indirect la manifestari patologice.

Raspunsul la factorii de stress este mediat de factorul (hormonul) de eliberare a corticotropinei (CRH), de axa hipotalamo-hipofizo-corticosu-prarenala si de sistemul nervos simpatic. CRH este produs in primul rand in hipotalamus, dar si in alte arii ale creierului si in sistemul nervos periferic si are urmatoarele functii:
-controleaza starea de veghe, starea psihica si integreaza sistemele de raspuns la stress;
-activeaza axa hipofizo-corticosuprarenala, stimuland secretia ACTH si a corticosteroizilor;
-activeaza sistemul nervos simpatic, cu stimularea epinefrinei si norepinefrinei.
CRH este activatorul starii de alarma, manifestata prin cresterea glicemiei, a ritmului cardiac, a tensiunii arteriale, dar inhiba functia imunitara si raspunsul inflamator. Efectul activator al CRH asupra sistemului nervos simpatic este mediat de locus ceruleus, care isi proiecteaza axonii in trunchiul cerebral si in hipotalamus, ceea ce contribuie direct la eliberarea mediatorilor simpatici (epinefrina si norepinefrina) in arii foarte largi ale SNC. Activarea sistemului nervos simpatic stimuleaza eliberarea CRH din neuronii nucleilor paraventriculari sub actiunea impulsurilor cu originea in locus ceruleus.
Sistemul de raspuns la stress functioneaza ca o bucla feedback pozitiva, bidirectionala. Activarea unui component al sistemului, activeaza pe celalalt. Serotonina si acetilcolina activeaza raspunsui la factorii de stress, iar MSH (hormonul stimulator al melanocitelor) si acidul gama aminobutiric sunt inhibitori.
Corticosteroizii sunt componentele majore ale sistemului de raspuns la stress si inhiba cele doua componente majore ale raspunsului (secretia CRH si sistemul nervos vegetativ), dar si reactivitatea imunitara si raspunsui inflamator.
Raspunsui activator la stress influenteaza axa hipotalamo-hipofizara cu componentele ei: hipotalamus-hipofiza-tiroida (HHT) si respectiv, hipotalamo-hipofizo-gonadala (HHG).
Chiar daca stressul acut stimuleaza secretia hipofizara a hormonului de crestere, stressul cronic, prin intermediul CRH, stimuleaza secretia hipofizara a somatostatinei (inhibitor al cresterii). Somatostatina, a carei secretie este stimulata de CRH, inhiba secretia de TSH, iar glucocorticoizii inhiba conversia tiroxinei, relativ inactiva, la triiodotiroxina. Aceste raspunsuri sunt adaptative si se coreleaza cu necesitatea limitarii pierderii energiei.
Activarea raspunsului la stress inhiba axa HHG, la mai multe nivele. CRH inhiba sinteza factorului eliberator al hormonului luteinizant din nucleul arcuat hipotalamic, fie direct, fie prin intermediul corticosteroiziior. Corticosteroizii inhiba secretia hormonului luteinizant (LH) hipofizar si concomitent, productia hormonilor gonadali: estrogeni, progesterona, testosteronul.
Hormonii tiroidieni si sexosteroizi influenteaza activitatea axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale (HHC). Hipotiroidismul inhiba axa HHC. La organismele de sex feminin (soarece, sobolan, om), axa HHC este mai activa decat la masculi, adica stressul induce un raspuns mai amplu, masurabil prin nivelul mai inalt al corticosteroiziior. Ovarectomia diminua eliberarea corticosteroiziior, iar orhiectomia mareste rata sintezei corticosteroiziior la stress.
Raspunsui integrat neuro-imuno-endocrin este mediat nu numai de hormoni, ci si de interleuchine, cele mai cunoscute fiind IL-1 si IL-6.
IL-1 activeaza axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenala, stimuland eliberarea ACTH hipofizar, iar sinteza ei este inhibata de glucocorticoizi. Endotoxinele stimuleaza producerea IL-1 in hipofiza si astfel secretia ACTH este reglata local, in hipofiza.
IL-1 este sintetizata local, in arii discrete ale SNC (hipotalamus, hipocamp). Aceste arii regleaza raspunsui la stress.
Rolul corticosteroizilor in reglarea functiei imunitare
Asemanarea dintre hormoni si imunoglobuline rezulta din similitudinea structurala si functionala a celor doua categorii de molecule: ambele contin o regiune de legare la un receptor celular si o secventa cu rolul de a transmite semnale specifice la un sistem efector.
Exista dovezi ca moleculele CMH I, implicate in prezentarea antigenelor, au rol de receptor pentru insulina.
Corticosteroizii regleaza toate componentele raspunsului imunitar si inflamator, chiar si cresterea si diferentierea timocitelor. Nivelul corticosteroizilor creste intr-un interval de ordinul minutelor, dupa expunerea la factorul de stress. Rolul lor este de a limita extensia raspunsului si a procesului inflamator. Amplitudinea lor prea mare poate sa produca leziuni, inclusiv maladii autoimune.
Administrarea corticosteroizilor, la rozatoare, produce moartea apoptotica a limfocitelor timice. Limfocitele T mature (periferice) umane sunt rezistente la corticosteroizi, dar cele timice sunt sensibile. Cresterea nivelului plasmatic al corticosteroizilor, produsa de stress, induce apoptoza timocitelor.
Corticosteroizii par a fi implicati in selectia timocitelor cu specificitate fata de antigenele nonself. Conceptia dominanta presupune ca timocitele sunt selectate pentru apoptoza sau supravietuire, in functie de capacitatea lor de a se asocia cu moleculele CMH. Timocitele cu receptori (RCT) de mare afinitate pentru moleculele CMH, sunt potential generatoare ale maladiilor autoimune si sufera moartea apoptotica. Cele cu receptori de mica afinitate pentru moleculele CMH mor de asemenea prin apoptoza, sub actiunea corticosteroizilor. Supravietuiesc numai timocitele cu receptori de aviditate medie pentru moleculele CMH. Selectia limfocitelor in timus este controlata de hormonii sintetizati local. Astfel, timusul exprima activitati neuroendocrine multiple, inclusiv sinteza CRH si ACTH. CRH stimuleaza secretia ACTH, iar ACTH induce producerea corticosteroizilor in celulele corticosuprarenalelor. Sinteza neuropeptidelor (CRH) in timus este deosebit de interesanta, avand in vedere rezultatele care sustin ca celulele timice epiteliale contin enzime steroidogene si sintetizeaza corticosteroizi, in special in perioada fetala si neonatala. Astfel, timusul poate sa sintetizeze toti hormonii produsi prin activarea axei HHC.
Corticosteroizii regleaza dezvoltarea subpopulatiilor Th1 si Th2 de limfocite, inhiband sinteza citochinelorThi (IL-2, IFN y).
Rolul sexosteroizilor
Hormonii steroizi sexuali influenteaza maturarea si diferentierea timocitelor. Timusul sufera modificari profunde in timpul sarcinii, dupa gonadectomie sau dupa administrarea exogena a hormonilor sexuali. Dupa gonadectomie, masa timusului creste, iar administrarea hormonilor sexuali (estrogen, testosteron) are efecte inverse.
Factorul hipotalamic de eliberare a hormonului luteinizant (RFLH), regleaza atat functia de reproducere, cat si functia imunitara. Acest hormon se sintetizeaza nu numai in creier, ci si in gonade, in glandele mamare, in placenta, splina si timus, avand rol integrator al functiei neuro-endocrine reproducatoare si al functiei imunitare. In timus, limfocitele T sintetizeaza RFLH si au receptori specifici pentru acest hormon.
imbatranirea sistemului imunitar, la om, incepe dupa 30 de ani si se caracterizeaza prin cresterea productiei de autoanticorpi si diminuarea capacitatii de a produce anticorpi fata de antigenele nonself. Diminua sinteza IL-2, dar creste rata sintezei IL-4, IL-5 si IL-6. Aceste schimbari sugereaza o crestere numerica a subpopulatiei de limfocite Th2, in raport cu subpopulatia Th1. Diminua functia citotoxica. Creste nivelul plasmatic al IL-6, cu rol reglator al sintezei anticorpilor, dar si cu rol in progresia maladiilor autoimune sau a altor procese patologice, ca osteoporoza.
Un rol important in procesul de imbatranire se atribuie dehidroepiandrosteronului (DHEA), secretat de corticosuprarenale, sub controlul ACTH. Este un intermediar al biosintezei altor hormoni (testosteronul si estradiolul). DHEA circula in forma inactiva, de sulfat. Hormonul se activeaza numai in tesuturile care au DHEA-sulfataza, cu distributie diferentiala in organele limfoide. Nivelul plasmatic al sulfatazei scade odata cu imbatranirea sistemului imunitar si scade brusc in diferite boli cronice, inclusiv maladiile autoimune. Administrarea DHEA la rozatoare si om, restabileste functia imunitara la organismele varstnice si are efect antagonic corticosteroizilor, care produc atrofia timica.
Hormonul de crestere, prolactina si hormonul tiroidian stimuieaza maturarea si diferentierea timocitelor. Hipofizectomia sau hiposecretia acestor hormoni hipofizari duce la imunodeficienta si hipoplazia timusului. Hormonul de crestere stimuieaza intens proliferarea celulelor precursoare ale timocitelor in maduva osoasa. Prolactina stimuieaza diferentierea celulelor T cu specificitate de antigen in organele Iimfoide periferice. Hormonul tiroidian stimuieaza cresterea timusului si a splinei, joarecii hipotiroidieni au timus si splina hipoplazica, numar redus de celule
Interactiunile neuro-imuno-endocrine sunt bidirectionale. Tesuturile si celulele sistemului imunitar sintetizeaza un spectru larg de hormoni neuro-endocrini. Foarte importanta este sinteza CRH, un reglator esential al raspunsului la stress, in timus, splina, hipofiza anterioara, corticosuprarenale, ovar, testicul, intestin, inima, plaman. In timus si splina, CRH este sintetizat de celulele T, unde exercita efecte reglatoare autocrine sau paracrine. CRH este de asemenea sintetizat local in focarele inflamatorii acute sau cronice, inclusiv in lichidul sinovial al pacientilor cu artrita reumatoida.
Factori neuroendocrini favorizanti ai maladiilor autoimune umane
Diferentele functionale cu privire la intensitatea raspunsului axelor hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliene (HHC) si hipotalamo-hipofizo-gonadale (HHG) sunt importante pentru intelegerea manifestarilor autoimune. Maladiile autoimune sunt mult mai frecvente la femei decat la barbati. De exemplu, raportul pe sexe al tiroiditei autoimune este de 19/1, al lupusului de 9/1, iar al artritei reumatoide, de 3-4/1. Mai mult, maladiile autoimune tind sa se dezvolte, sa aiba intensitate maxima ori sa diminue, in perioadele de schimbare a activitatii axei HHG (pubertate, menstruatie, sarcina, perioada postpartum, menopauza sau in timpul unui stress psihologic de amploare). Toate aceste perioade sunt asociate cu modificari ale secretiei factorului hipotalamic de eliberare a LH, a LH hipofizar, a hormonilor sexuali si a altor hormoni. Frecventa fenomenelor autoimune creste cu varsta, corelata cu schimbarile neuroendocrine.
Artrita reumatoida este asociata cu o insuficienta a sintezei corticosteroizilor. Nivelul corticosteroizilor plasmatici tinde sa se coreleze cu severitatea inflamatiei, dar pacientii cu afectiune de intensitate medie au nivele inferioare ale corticosteroizilor comparativ cu indivizii normali. Nivelul testosteronului la pacientii cu artrita reumatoida, in special la barbati, tinde sa aiba valori scazute, iar nivelul estrogenului este nemodificat. Terapia cu testosteron amelioreaza maladia. Estrogenii nu par sa produca o exacerbare a artritei reumatoide, iar contraceptivele orale incetinesc evolutia maladiei. Odata cu scaderea brusca a nivelului estrogenilor (perioada postpartum, intervalul care precede menstruatia, menopauza), artrita reumatoida se intensifica. In acelasi timp diminua secretia de corticosteroizi, deoarece estrogenii influenteaza axa HHC. Nivelul prolactinei la pacientii cu artrita reumatoida este variabil(crescut, normal sau scazut). Artrita reumatoida se remite frecvent in timpul sarcinii si se reactiveaza sau se declanseaza in perioada postpartum, indeosebi la femeile care alapteaza. Alaptarea este insotita cu cresterea marcata a secretiei de prolactina si cu supresia functiei axei HHC.
Lupusul sistemic eritematos are o dominanta neta la femei, ceea ce denota rolul hormonilor sexuali in declansarea si evolutia acestei maladii. in plasma pacientilor s-a relevat un dezechilibru intre nivelul androgenilor si estrogenilor. Dezechilibrul poate fi primar sau secundar, datorat unei enzime care converteste androgenii la estrogeni. Barbatii cu lupus sunt prevalent hipoandrogenici. Nivelul scazut al androgenilor favorizeaza imunitatea mediata humoral, iar estrogenii favorizeaza autoimunitatea, prin stimularea producerii de prolactina, care are efect activator asupra functiei imunitare. Pacientii cu lupus se caracterizeaza prin hiperprolactinemie. In timpul sarcinii, maladia se intensifica.
Tiroidita autoimuna se declanseaza frecvent in perioada postpartum, caracterizata prin hipocortisolemie.
Perioada sarcinii se caracterizeaza prin supresia imunitatii mediate celular si mentinerea sau chiar cresterea imunitatii humorale. Setul de citochine sintetizate de celulele Th1 diminua (IL-2 si IFN y), ceea ce elimina riscul avortului imunitar. Diminuarea sintezei IFN y este esentiala pentru pastrarea sarcinii, deoarece cantitatile mari favorizeaza avortul. Nivelul plasmatic al corticosteroizilor, estrogenilor si progesteronei creste. Starea hormonala complexa in timpul sarcinii pare sa conditioneze remisia maladiilor autoimune dependente de imunitatea celulara, ca de exemplu artrita reumatoida si agravarea maladiilor dependente de procese ale imunitatii humorale, ca de exemplu, glomerulonefritain lupusul eritematos.
Postpartum, starea hormonala se modifica brusc. Corticosteroizii, estrogenii si progesterona scad la nivele subnormale, iar imunitatea mediata celular se restabileste, ceea ce permite declansarea sau activarea unor maladii autoimune, asa cum este artrita reumatoida, datorita cresterii secretiei de prolactina.
Perioadele de sarcina si postpartum se caracterizeaza prin modificari ample ale starii hormonale si sunt asociate frecvent cu declansarea sau activarea unor maladii autoimune, ceea ce ilustreaza rolul mecanismelor endocrine in reglarea functiei imunitare.