Caz clinic 1 o8s17sp
B.S., 5 ani, sex masculin
Internat de urgenta in perioada 30 V-16 VI 2000
MEDIU: urban
Diagnostic de trimitere: Sindrom febril prelungit
M.I.: stare generala mediu alterata febra (39-400C) tuse seaca iritativa

AHC: tata - 27 de ani, bronsite repetate mama - 26 de ani, aritmie extrasistolica
APF: primul copil, provenit din sarcina fiziologica, nastere spontana, nascut la 9 luni, G=3000 gr, L=54cm., Apgar=10 alimentat natural pana la 3 luni, apoi artificial (LP iar in continuare LV) vaccinat si vitaminizat conform schemei MS (cicatrice BCG prezenta)

APP
2 saptamani - lariginta acuta de la 4 luni: infectii respiratorii repetate (1-2/luna) reprezentate de: rinofaringite, laringite, bronsiolite, bronsite, pneumonii de la 2 ani: otite (1-2/luna)
Conditii de viata: corespunzatoare

IBA: Boala debuteaza brusc cu o saptamana anterior internarii prin aparitia febrei 39-400C, care cedeaza greu la administrarea antitermicelor, alterarea starii generale. Se adreseaza medicului de familie care stabileste diagnosticul de pneumonie acuta si recomanda tratament cu Penicilina si fluidificante ale secretiei bronsice, sub care evolutia este nefavorabila. Se adreseaza serviciulul nostru pentru diagnostic si tratament de specialitate.

Examen obiectiv la internare stare generala usor modificata febra 390C,
G=15 kg ( deficit ponderal de 4 kg), T=99,8 cm (-5cm.), tegumente palide, uscate, prezenta de lez. pruriginoase, tesut celular subcutanat usor diminuat, faringe discret congestionat,
MV usor inasprit la nivelul bazei hemitoracelui drept, rare raluri crepitante la acest nivel, FR=28 resp/min.

Retinem din datele anterioare: baiat de 5 ani de la 2 saptamani inf. resp. superioare si inferioare frecvente alimentat natural 3 luni tatal - bronsite repetate hipotrofia staturo-ponderala

INTERPRETARE CLINICA
1. Infectii de cai respiratorii superioare si inferioare repetate.
2. Deficit imun - inf. resp. repetate.
3. Teren atopic - lez. pruriginoase cutanate.
4. Sindrom anemic - prin mecanism patogenetic mixt (carential si intrainfectios).
5. Hipotrofie staturo - ponderala.

Radiografie toracica (30.05): Multiple microopacitati miliariforme diseminate paracardiac si bazal bilateral, opacitate inomogena cu bronhograma aerica localizata la nivelul lobului mediu, dreapta, cu delimitare difuza spre parenchim. Cord normal.
12.06. Focare micronodulare diseminate bilateral, hilar si infrahilar, pe un fond de trama interstiala accentuata difuz.
Radiografie pumn stang (12.06): Osteotransparenta, varsta osoasa la 2 1/2 ani.
Ex ORL: Otita medie supurata dreapta.

DIAGNOSTIC POZITIV
1. Bronhopneumonie cu tendinta la confluere, de etiologie neprecizata (datorita antibioterapiei de durata) cu IR gr. I.
2.Otita medie acuta supurata.
3. Prurigo strophulus.
4. Anemie hipocroma intrainfectioasa si carentiala.
5. Hipotrofie staturo-ponderala.
6. Agamaglobulinemie.

Agamaglobulinemie, situatie in care Ig totale < 100 mg%
AG. X linkata- Bruton
AG. cu transmitere AR
AGAMMAGLOBULINEMIE BRUTON
Argumente: sex- masculin (transmiterea legata de cromosomul X) absenta totala a Ig A; M; G; E
Contraargumente prezenta amigdalelor palatine si a vegetatiilor adenoide (adenoidectomizat) nu a prezentat infectii grave cu germeni incapsulati piogeni (stafilococi, streptococi, HI, pneumococi) cu evolutie spre septicemii, meningite, artrite. debut anterior varstei de 4 luni (2 sapt.), imunitatea umorala fiind asigurata de Ig materne.

Diagnostic cert: biopsia unui ganglion dupa stimulare antigenica, cand nu se evidentiaza organizare foliculara si absenta plasmocitelor. cariotip, defectul genetic localizat pe Xq 21-22, la nivelul genei ce codifica proteina btk (impiedica maturarea si diferentierea celulelor B)
Agammaglobulinemie cu transmitere AR paraclinic asemanatoare cu AG X clinic cu manifestari mai estompate tatal cu bronsite repetate

PROBLEME DE DIAGNOSTIC
1. Ig administrate i.v., lunar, contin predominant IgG, ceea ce determina valori >100 mg/mI.
2. Deficit calitativ de IgG cu N/hipogamaglobulinemie in proteinograma (in clinica valori de 14%, 10%).
3. Deficit selectiv total de IgA asociat cu deficit de IgE, aceste cazuri evoluand cu manifestari pulmonare mai putin grave, comparativ cu cele in care deficitul de IgA se asociaza cu hiper IgE. In acest ultim caz sunt favorizate infectiile si manifestarile alergice (pacientul dg. in antecedente cu astm bronsic), iar in timp prin administrarea de Ig i.v. poate apare soc anafilactic.

4. Hipogamaglobulinemia X linkata cu deficit de STH
In acest caz este caracteristica: prezenta L B in circulatie, dar cu functie alterata sunt prezente amigdalele palatine nanism armonic

5. Hipogamaglobulinemia comuna variabila din 1971 inclusa in imunodeficientele primare, existand si un mecanism genetic in determinismul bolii, pe langa factorii infectiosi virali specifici: Epstein Barr, rujeola, rubeola. Pacientul a prezentat o perioada de 5 ani de infectii repetate, dar nu cu virusurile mentionate.
Clinic este asemanatoare cu AGX, insa in evolutie prezinta infectii mai putin severe si exista o dezvoltare normala/hiperplazica a tesutului limfoid (pacientul a fost adenoidectomizat).
Paraclinic prezinta valori Ig totale < 350mg%, IgE < 250mg%; LB sunt prezente in circulatie dar au functia alterata.

6. Alte deficite imune
Celulare
Mixte
Ale complementului
Ale fagocitozel

TRATAM E NT
1. Substitutie cronica cu imunglobuline administrate: i.v. 200-500 mg/kg/doza la interval de 2-6 saptamani sau i.m. 0,2-0,6 ml/kg/luna din sol. de 16,5% astfel incat sa mentinem IgG la valori de 200-400 mg%.
OCTAGAM 2,5 g/doza/luna
2. Imunomodulator: Zinc -1/2 tb. de 100 mg.
3. Antibiotic: Zinacef (50 mg/kg) apoi Rocephin (l00 mg/kg) asociat cu Amikacina (15 mg/kg)
4. Mucolitice: Fluimucil si aerosoli cu Mucosolvin
5. Antimflamator: Nurofen

Evolutia
Favorabila clinic: stare generala buna, G=18 kg (-1kg), T=103 (-0,2cm) si paraclinic cu reducerea sdr. inflamator. Dar pacientul prezinta la sfarsitul fiecarei luni un episod de IACRS si otite, si se practica adenoidectomie in luna IX 2000, urmata de o reducere marcata a sdr. inflamator (VSH=5-10).

Prognostic
Rezervat datorita complicatiior:
Bronsiectazii, deces in decada 4-a prin cord pulomar cronic
Virajul spre o boala autoimuna: LES, ARJ. lnfectii generalizate determinand septicemii, cauza de deces la orice varsta.
20-40 %-artrite

6% evolueaza spre malignizare.

Particularitatea cazului
1. Precizarea tardiva a terenului care a favorizat patologia infectioasa respiratorie, diagnosticul fiind pus la varsta de 5 ani, cu ocazia primei internari in CI. Pediatrie II.
2. Evolutia, pe acest fond de deficit imun total, fara a prezenta infectii severe: septicemii, meningite, artrite.
3. Clinic se remarca prezenta amigdalelor palatine si a vegetatiilor adenoidiene, aspect ce contrazice diagnosticul de AGX si pledeaza pentru AG cu transmitere AR.

Caz clinic 4

T. A., 8 ani, mediu urban
MI: este internat in clinica noastra, prin transfer de la Spitalul Sighet, diagnosticul de iesire din aceasta unitate medicala fiind de Stare septica, Anemie, Lambliaza, pentru diagnostic si tratament de specialitate.
Starea la internare: G=17 kg (-10 kg), febra 380C, stare generala profund alterata, edeme palpebrale, herpes labial, tegumente palide, panaritiu police stang, tesut celular subcutanat slab reprezentat, edeme maleolare, adenopatie submandibulara laterocervicala, axiala, inghinala, ganglioni mobili, nedurerosi, hipotonie, hipokinezie, murmur vezicular inasprit, raluri crepitante si subcrepitante bilateral, zgomote cardiace estompate, ficat la 4 cm sub rebord, splina la 10 cm sub rebord.

Diagnosticul de etapa a fost de:
Bronhopneumonie
Miocardita cu insuficienta cardiaca gr.II
Sindrom spleno-adeno-hepatomegalic
Hipotrofie ponderala
Panartiu. Herpes. Anemie.

EXAMINARI PARACLINICE
27.VIII.1997
L=3.000/mm3
Tr=60.000/mm3
H=2,6 mil/mm3
Hb=6,9 g%
VSH=32-54
Ret=9 %o
T.sang.:
Ns=26%
S=40%
Ly=28%
Mo=5%
PMN cu granulatii toxice

29.VIIl.1997
L=4400
Tr=60.000/mmc
Hb=7,2 g%
Tr=65.000

Fibrinogen=80 mg%
Na=133 mEq/ml
K=3,5 mEq/ml
Cl=88 mEq/ml
Mg=2,12 mEq/ml
P=4,2 mg%

PUNCTIE MEDULARA
Maduva cu celularitate bogata, raportul G/E usor modificat in favoarea granulocitelor.
Seria granulocitara, bogata, cu elemente in toate stadiile de maturatie, deviata la stanga cu prezenta anomaliei Pelger-Huet si granulatii toxice
Seria eritrocitara prezenta cu elemente in toate stadiile de maturatie, se observa un usor grad de diseritropoieza (eritroblasti oxifili cu nucleu deformat in trefla, polilobat), de asemenea eritroblasti oxifili si policromatofili cu citoplasma putina si zdrentuita; unii eritroblasti sunt megaloblastoizi si prezinta usor asincronism de maturatie nucleu-citoplasma. Rari eritroblasti bazofili binucleari.
Seria limfoplasmocitara prezenta, ceva mai saraca.
Megacariocite in toate stadiile de maturatie, dar mai putine trombocitogene.
Particularitate: se pun in evidenta celule reticulare atipice care nu se pot incadra.

Diagnostic:
Stare septica cu CID
Bronhopneumonie
Miocardita cu insuficienta cardiaca gr.ll
Sindrom spleno-adeno-megalic
Hepatita cronica B
Pancitopenie prin:
CID?
HIV?
Hipersplenism
Panaritiu police stang
Herpes labial
Hipofrofie staturo-ponderala
SIDA (2 teste Elisa)

A urmat tratament cu:
Antibiotice in dubla asociere Rochepin si Gentamicina i.v.
HHC i.v.
Gammaglobulina i.v.
Hepatoprotectoare
Vasculotrope
Tonicardiac
Evolutia a fost stationara, cu usoara ameliorare dupa 2-3 zile. S-a efectuat o transfuzie cu 150 ml sange integral, fiind prezent CID-ul.
In ziua de 31.VIII 1997 prezinta stare generala alterata, lipotimie, iar la orele 1230 prezinta stop cardiac ireversibil.
Investigarea HIV-ului a permis retroactiv diagnosticul de SIDA.
Examenul anatomopatologic a permis precizarea diagnosticului de Septicemie cu Pneumocytis Carini.
Deficitele imune primare
A. Clasificare
I. Bolile primare ale celulelor B
1) Agammaglobulinemia X-linkata (XLA sau boala Bruton) 1:50.000.
2) Imunodeficienta comuna variabila (ambele sexe !)
3) Deficitul selectiv in IgA (1:333 ? 1:16.000)
4) Hipogammaglobulinemia tranzitorie a sugarului
5) Deficitul in subclase de IgG
6) Boala lanturilor grele (absenta totala de IgG1, IgG2, IgG4 si/sau IgA1)
7) Boala limfoproliferativa X-linkata (raspuns inadecvat la infectia cu virus Epstein-Barr)

II. Bolile primare ale celulelor T
1) Hipoplazia timica (Sindromul DiGeorge)
2) Imunodeficienta X-linkata (IgG ? + IgA ?) cu hiper IgM
3) Expresie “defectuoasa” a receptorilor celulelor T - complexului CD3 (Ti-CD3)
4) Productia “defectuoasa” de citokine
5) Limfocitopenia CD8
6) Defecte ale activarii celulelor T

III. Bolile cu deficit combinat al celulelor B+T

1) Imunodeficienta combinata (Sindromul Nezelof)

2) Deficitul in Purin-Nucleozid-Fosforilaza
3) Hipoplazia cartilaje-par
4) Imunodeficienta combinata severa (+ deficit al neutrofilului) 1:100.000 ? 1:500.000; X linkat
5) Imunodeficienta combinata severa autosomal recesiva
6) Disgeneziile reticulare
7) Expresia defectuoasa a antigenelor complexului major de histocompatibilitate

8) Sindromul Omenn (imunodeficienta combinata + hipereozinofilie); autosomal recesiv: infectii foarte grave infiltrarea cu celule T ale pielii, intestinului, ficatului, splinei; eritrodermie exfoliativa; limfadenopatie hepato-splenomegalie diaree intractabila
9) Imunodeficienta cu trombocitopenie si eczema (Sindrom Wiskott-Aldrich)
10) Sindromul hiperimunglobulinemie E (Job)
11) Ataxia - teleangectazia

Deficitele imunitare la copil (abordare practica)
Patru mari sisteme participa, asociat, la raspunsul imunitar.
In mod izolat sau combinat, ele pot fi afectate de o anomalie, sursa de deficit imun.
Este vorba de: imunitate celulara legata de limfocitele T; imunitate umorala legata de limfocitele B; imunitate non-specifica legata de celulele fagocitare; imunitate non-specifica legata de sistemul complement
Orientarea diagnostica a unui deficit imunologic in fata unei infectii (dupa A. Fischer)
Pneumopatie interstitiala
Diaree cronica Deficit profund al imunitatii
Muguet bucal recidivant celulare

Infectii ORL + bronsice recidivante + Hipogammaglobulinemie diaree (lamblaiza)

Infectii ORL + bronsice recidivante cu Deficit in IgG2
Haemophilus, Pseudomonas

Meningite, artrite, septicemii - Deficit in IgM
- Deficit intr-o fractiune de complement
- Asplenie
- Agranulocitoza
Adenite, infectiicutanate bacteriene, abces visceral

Abces cutanat sau pulmonar Sindromul Buckley fara semne inflamatorii (+ alergie)
Infectii asociate deficitelor imune(dupa Richard B. Roberts)

Deficitele imunitatii celulare
Limfocitele T produc limfokine capabile de a activa macrofagele pentru a distruge micro-organismele care “paraziteaza” obligatoriu sau facultativ aceste celule.
Limfocitele T citotoxice distrug celulele infectate de catre un virus, controland astfel difuziunea virusului cu potential latent (virusurile grupului Herpes).
In sfarsit, limfocitele T sunt necesare pentru productie de anticorpi de catre limfocitele B.

Perturbarea acestor functii explica aparitia unor infectii cu germeni zisi oportunisti.

Deficitele imunitatii umorale
Anticorpii recunosc antigenele din mediul extracelular. Ei neutralizeaza toxinele microbiene, inhiba fixarea virusurilor pe celulele lor tinta, mai cu seama fagociteaza microorganismele recunoscute de celulele fagocitare. Ei sunt produsi in mod esential la nivelul mucoaselor (IgA si IgG mai ales) si participa la filtrul sanguin splenic. (IgM).
De aceea, defectele de productie de anticorpi produc infectii bacteriene in special la nivelul mucoaselor.
Deficitul in IgM provoaca un risc de septicemie si de metastaze septice.
Concetratia serica (g/l) a IgG, A si M la copii normali
Simptomatologia deficitelor imune umorale
Tratament
1) Tratamentul prin imunoglobuline:
Tratamentul substitutiv cu Ig poate fi efectuat: pe cale i.v. folosind o Ig denumita intacta, cu o semidurata de viata apropiata de 21 zile, cu o repartitie fiziologica a sub-claselor. produsele preparate la pH 4 in prezenta unor urme de pepsina raspund acestei definitii si imunitatea lor fata de transmisia HIV si a hepatitei non A non B a fost perfect demonstrata.

DEFICITELE CELULELOR FAGOCITARE
Polinuclearele neutrofile migreaza spre locul infectat, fagociteaza bacteriile (sau ciupercile) cu dezvoltare extracelulara si le “omoara”.
Scaderea activitatii lor provoaca diseminarea infectiiIor cu piogeni si fungi.
Neutropeniile copilului reprezinta o entitate cu etiologii multiple.
Daca, in ansamblu, neutropeniile tranzitorii prezinta un risc mai mic pentru copii, tinand cont de progresele antibioterapiei, trebuie subliniate unele neutropenii cronice primitive pentru care noii hormoni hematopoetici deschid perspective terapeutice.
CLASIFICAREA NEUTROPENIILOR LA COPIL
NEUTROPENIILE PRIMITIVE

1. Neutropenia cronica congenitala sau agranulocitoza congenitala
2.Neutropenia ciclica a copiluiui
3.Sindromul retentiei medulare sau mielo-kathexis
4.Sindromul "lazy leucocyte" (chimiotactism anormal, in timp ce fagocitoza si bactericidia PN sunt normale).

NEUTROPENII ASOCIATE

1. Unor anomalii ale limfocitelor T si B: hipogammaglobulinemie (in special Ig G + IgA + IgM) (neutropenia se corijeaza dupa administrarea de gammaglobulina) hiperlimfocitoza

2. Unor boli ereditare:
Sindromul Schwachmann (condrodisplazie metafizara + insuficienta pancreatica exocrina + retard de crestere; medulograma poate arata interesarea tuturor celor 3 linii)
Sindromul Wiskott- Aldrich

3. Originii etnice : ex. aproximativ 30% din populatia neagra prezinta o leucopenie inferioara la 5000/mm3 cu o neutropenie sub 300/mm3
4.Unor boli sistemice:
LES
ARJ
Ciroza
Hipersplenismul
Gammopatiile monoclonale
Hipertiroidismul
B.Addison
B. Crohn
5. Unor stari preleucemice (ex. LAM)
6. Unor boli innascute de metabolism: ex. glicogenoza tip Ib sau unele aminoacidopatii care evolueaza cu hiperglicemie + cetoza.

NEUTROPENII SECUNDARE

1.Unei infectii:
Infectiile asociate cu neutropenie:

Bacteriene:
Febra tifoida si paratifoida
Tuberculoza
Bruceloza
Septicemia cu Gram negativi (forme grave)

2. Unor medicamente:

Medicamentele responsabile de o neutropenie
Antibacteriene:
Carbenicilina
Cefalosporine
Cloramfenicol
Penicilinele semisintetice
Sulfamidele
Vancomicina
Antiinflamatoarele:
Aminopirina
Fenilbutazona

3. Unor carente nutritionale (Vit B12, acid folic, cupru)
4. Unor toxine: chimioterapie iradiere intoxicatie cu metale grele
5. Unei imunizari: neonatale (incompabilitate Rh) allo-imunizare (post multiple transfuzii) auto-imunizare izolata (neutropenia cronica benigna a copilului)
Diagnosticul deficitelor imune
Diagnosticul defictelor imune, suspectat in fata unui tablou clinic sugestiv, poate fi sustinut de catre diferite examinari de laborator:
1. Examinari de rutina:
Hemoleucograma completa, in formula sanguina periferica interesandu-ne numarul limfocitelor, monocitelor si PMN;
Electroforeza si imunelectroforeza proteinelor serice.

2. Examinari imunitare in practica ambulatorie:
Aceste examinari exploreaza diferitele faze ale imunitatii: a) Studiul imunitatii celulare:
Acestea sunt in mod esential reactiile cutanate de hipersensibilitate intarziata:
IDR la tuberculoza
Testul la Candidina
Multitestul IMC sau Multitest Mérieux
Se poate asocia uneori testul rozetelor E b) Studiul imunitatii umorale:
Dozarea cantitativa a Ig;
Masurarea nivelului anticorpilor, ceea ce permite aprecierea functiei lor.

3. Examinari imunitare practicate in servicii specializate: a) Explorarea imunitatii celulare:
- Detectarea de sub-populatii limfocitare prin anticorpi monoclonali:
OKT4: limfocitele T helper sau facilitatoare
OKT8: limfocitele T supresoare
- Studiul aptitudinilor functionale ale limfocitului T:
Testul de transformare limfoblastica
Masurarea functiilor de secretie ale limfocitelor T (activitatea interferonului)
Testul de migrare leucocitara

b) Explorarea imunitatii umorale:
Determinarea limfocitelor B care constituie 15-20% din limfocitele sanguine (se cere insa raportarea la varsta !). Ele pot fi reperate datorita markerilor de suprafata situati pe membranele lor: prezenta de Ig de suprafata (in special IgM) prezenta de receptor Fc al IgG sau IgM prezenta de receptor al fractiunii C3 a complementului c) Explorarea celulelor fagocitare:
Studiul chemotactismului
Studiul endocitozei
Studiul activitatii bactericide

Subliniem ca de mai multi ani: datorita lavajului bronho-alveolar se pot studia diferitele populatii celulare situate in arborele respirator datorita studiului mucusului salivar si al mucusului bronsic prin intermediul tehnicilor de imun-fluorescenta se pot doza IgAs.
Pe langa aceste explorari imunologice la care se adauga cele bacteriologice, virusologice, fungice, este necesara dozarea serologica prin metode exacte pentru HIV in orice boala de etiologie trenanta, recidivanta sau cronica.
Metodele de biotehnologie moderna trebuie neaparat introduse pentru depistarea etiologiei:
Anticorpi monoclonali;
Metode utilizand sondele de ADN
Relatia DEFICIT IMUN - AUTOIMUNITATE - PATOLOGIE INFLAMATORIE CRONICA
Bolile autoimune (BAI) si bolile inflamatorii ale tesutului conjunctiv (BITC) sunt azi mai bine cunoscute in patologia infantila (J.G.Schaller, M.J.McDuffie, 1996), insistandu-se pe cascada reactiilor imune ce caracterizeaza autoimunitatea (AI) si pe terapia tintita patogenetica.

Termenul de AI semnifica raspunsul imunitar impotriva unor constituenti proprii ai organismului. AI este un fenomen care apartine fiziologiei sistemului imun, spre deosebire de BAI.