r7e6ef
Definitii

- Infectia cu virusurile imunodeficientei umane
(HIV=human immunodeficiency virus)
- este caracterizata printr-o evolutie de lunga durata in care se produce degradarea progresiva a imunitatii, in special celulara.

- Sindromul de imunodeficienta dobandita
= SIDA (syndrome de l'immunodeficience aquise) sau
= AIDS (aquired immune deficiency syndrome)

- reprezinta stadiul final al infectiei HIV caracterizat prin imunodepresie accentuata si/sau manifestarile clinice ale acesteia, reprezentate de infectiile oportuniste si neoplazii.

Scurt istoric

- 1926: unii cercetatori sunt de parere ca HIV s-a raspandit de la maimute intre anii 1926-1946. Cercetarile recente au indicat raspandirea HIV de la cimpanzei chiar in secolul XVII dar nu s-a constituit intr-o tulpina epidemica pana in 1930.

- 1959: un om decedeaza in Congo fiind considerat acum ca primul deces dovedit din cauza SIDA.

- Intre 1978-1982 sunt diagnosticate tot mai multe cazuri de deficit imunologic dobandit sever, sindromul fiind denumit AIDS, presupus a fi produs de un agent infectios transmis pe cale sexuala, sangvina si vertical.

- In 1983 agentul cauzal al AIDS este izolat de catre Luc Montagnier de la Institutul Pasteur. Acesta este un retrovirus denumit initial LAV (Lymphadenopathy Associated Virus) apoi HIV (in 1986).

- 1985: Devin disponibile testele serologice.

- 1986: apare Zidovudina (AZT), primul antiretroviral.

- 1987: OMS elaboreaza primul program mondial de combatere a infectiei HIV

- 1996: se introduce HAART (highly active antiretroviral therapy) -; terapie ARV combinata ce a produs un important impact in evolutia infectiei HIV.

Etiologie

- HIV apartine familiei Retroviridae, subfamilia Lentiviridae.
- virioni de 80-130 nm, de forma sferica.
- genom ARN monocatenar alcatuit din 2 molecule identice de ARN.

- HIV prezinta 2 tipuri distincte antigenic denumite HIV-1 si HIV-2.
- HIV-1 este cel mai raspandit, fiind responsabil de majoritatea infectiilor HIV.
- HIV-2 este intalnit in special in Africa, fiind mai putin patogen decat HIV-1.
- fiecare tip de HIV prezinta subtipuri cu distributie geografica predilecta.

- HIV este alcatuit din anvelopa, matricea proteica si capsida virala.

- anvelopa, reprezentand stratul extern este alcatuita dintr-un strat lipidic dublu de care sunt atasate doua glicoproteine (gp120 si gp41) cu rol de receptori.

- matricea proteica inveleste capsida virala si contine proteaza virala.

- capsida virala contine genomul viral si unele enzime (revers-transcriptaza, integraza)

Epidemiologie

a.) Raspandirea infectiei HIV
- Infectia HIV = pandemie, fiind raportata in toate tarile lumii.

- La sfarsitul anului 2004 se inregistrau in lume:
- 39,4 milioane de persoane in viata infectate HIV
• 37.2 milioane adulti
• 2,2 milioane copii sub 15 ani

- 4,9 milioane de cazuri noi de infectie HIV
• 4,3 milioane de adulti
• 640.000 de copii sub 15 ani

- 3,1 milioane de decese prin infectie HIV
• 2,6 milioane adulti
• 510.000 copii sub 15 ani

- In Romania la 30 septembrie 2004
- 10.555 de cazuri de infectie HIV in viata
- 7.481 de cazuri in evidenta activa
• 1380 de cazuri <14 ani
• 6101 cazuri cu varsta >14 ani

b.) Sursa de infectie = exclusiv umana
- bolnavii cu infectie HIV in orice stadiu.
- contagiozitatea unui infectat HIV
• direct proportionala cu sarcina virala HIV
=numarul de virusuri / mm3 plasma

c.) Modalitati de transmitere

- HIV-prezent in toate lichidele si secretiile organismului dar sunt implicate in transmitere : sangele, sperma, secretiile vaginale, laptele.

- Ponderea actuala a modalitatilor de transmitere:
- heterosexuala: 71 %
- homosexuala/bisexuala: 10-15 %
- droguri iv: 7 %
- sange si derivate: 5 %
- necunoscuta: 2 %

1. Transmiterea sexuala
- raspunzatoare de infectarea a 75 % din cazurile actuale

- Heterosexuali
- riscul in cursul unui contact vaginal neprotejat
-; -: 5-15 /10.000
-; -: 3-9 /10.000

- Homosexuali barbati
- riscul in cursul unui raport sexual anal receptiv neprotejat=5-30 ‰

2. Transmiterea parenterala
- raspunzatoare de 10-15 % din infectiile HIV actuale
- se realizeaza prin expunerea la sange sau produse de sange infectat, cel mai frecvent prin urmatoarele modalitati:
- utilizarea voluntara / accidentala a acelor contaminate de seringa: utilizatorii de droguri iv sau personal sanitar;
- transfuzii de sange / produse de sange infectat;
- transplante de organe / tesuturi provenite de la un seropozitiv;
- utilizarea unor instrumente contaminate in interventii chirurgicale, stomatologice, efectuarea de tatuaje, manichiura, etc.
- contactul accidental a unor mucoase sau plagi cu secretii contaminate cu HIV

- Droguri iv
-; riscul prin utilizarea in comun a seringilor = 6,7 ‰ / administrare

- Transfuzii (sange integral, plasma, concentrate)
- infectate : risc 70-90 % / unit. transfuzata
- verificate : risc: 1/450.000-660.000 unit. transfuzate

- Riscul profesional
- intepare ac contaminat=3-9 ‰
- expunerea tegumentelor/mucoaselor intacte la sange infectat <1‰

3. Transmiterea verticala (de la mama la fat) = transmiterea perinatala
- global = 12-30%
- prenatala (transplacentara) = 10 %
- intrapartum 60 %
- postpartum (alaptare);

- Rata de transmitere cea mai mare este realizata intrapartum in conditiile unei nasteri fiziologice, prin contactul fatului cu sangele si secretiile genitale materne contaminate.

- Postpartum, transmiterea HIV se realizeaza cel mai frecvent prin alaptare, atat prin consumul laptelui contaminat cat si prin contactul nou-nascutului cu mici solutii de continuitate mamelonare.

Patogeneza

- Etapele replicarii virale

1.) atasarea HIV de celula gazda implica existenta pe suprafata celulei a moleculei de
CD4 care reprezinta receptorul pentru HIV

- CD4 se afla in cantitatile cele mai mari pe suprafata:
• limfocitelor T helper (numite si limfocite T CD4)
• celulelor monocitare (monocitele sangvine si macrofagele tisulare).
- acestea sunt celulele tinta principale ale HIV.

- alte celule tinta pentru HIV (care exprima cantitati mai mici de CD4) sunt:

• limfocitele B • celulele natural killer
• celulele dendritice din tesutul limfatic • astrocitele
• celulele endoteliale din capilarele SNC • celulele retiniene
• celulele tubilor renali • celulele tumorale, etc.

- HIV se ataseaza de CD4 prin gp.120 de pe anvelopa virala.

2.) fuziunea HIV si patrunderea in celula gazda
- legarea gp.120 de CD4 determina o modificare conformationala a gp 41
- permite fuziunea virusului cu membrana celulei gazda
- anvelopa virala ramane la nivelul membranei celulare
- restul structurii virale patrunde in celula

3.) revers-transcrierea
- necesara pentru ca materialul genetic viral (ARN) sa devina compatibil cu cel al celulei gazda (ADN)
- prin intermediul revers-transcriptazei virale
- revers-transcrierea se realizeaza fara corectarea erorilor de transcriere - o mare varietate de mutatii - sursa rezistentei virale la tratament

4.) integrarea
- ADN-ul viral rezultat este integrat in ADN-ul cromozomial
- prin intermediul integrazei virale.

5.) Transcriptia si sinteza proteinelor virale
- transcriptia ADN proviral se realizeaza de catre ARN polimeraza II a celulei gazda
- gradul replicarii virale depinde de starea metabolica a celulei gazda.

- proteinele virale se sintetizeaza sub forma initiala a unui singur lant proteic, nefunctional

- proteaza virala scindeaza lantul proteic rezultand proteinele virale functionale.

6.) Asamblarea tuturor componentelor virale
- in vecinatatea membranei celulare
- particulele virale inmuguresc la suprafata celulei gazda, acoperindu-se cu o membrana lipidica preluata de la celula gazda.

- Etapele patogenetice ale infectiei HIV

- Patrunderea in organismul gazda

- primele celule infectate de obicei = celulele dendritice (cu rol de macrofage) din epiteliul mucoasei expuse unui material biologic infectat cu HIV.
- celulele dendritice transporta HIV in tesuturile limfoide care detin un rol primordial in patogeneza infectiei HIV.

- Etapa initiala a infectiei HIV (infectia HIV acuta, sindromul retroviral acut)

- HIV se replica intens la nivelul ganglionilor limfatici - viremie - toate organele si tesuturile organismului gazda (inclusiv la nivelul sistemului nervos).

- LT CD4 infectate sunt distruse progresiv
• nr. lor scade, de multe ori sub 200 / mm3
- posibila aparitia infectiilor oportuniste.

- la 6-12 saptamani de la infectare - anticorpii HIV - este posibil diagnosticul serologic al infectiei HIV.

- manifestarile clinice ale acestei perioade = sindromul retroviral acut

- Etapele timpurie si medie a infectiei HIV (infectia cronica)

- dureaza in medie 10 ani (in absenta tratamentului specific)
- relativa stabilitate fiziopatologica si clinica.

- HIV este cantonat la nivelul ganglionilor limfatici
• in ggl. limfatici, sarcina virala e mult mai mare decat in plasma.
- sarcina virala plasmatica se mentine la un nivel relativ constant.
- numarul limfocitelor T CD4 se mentine relativ constant
• distructia lor continua este compensata printr-o productie crescuta.

- Stadiul tardiv (SIDA)

- structura ganglionilor limfatici se dezorganizeaza
HIV este eliberat in cantitati mari in circulatie
• sarcina virala creste progresiv (>100.000/mm3)
• numarul limfocitelor T CD4 scade sub 200/mm3 imunodepresie severa
• infectii oportuniste
• neoplazii

Stadiile clinice ale infectiei HIV

a. Sindromul retroviral acut

- sindrom ce apare la 50-70% din persoanele infectate HIV in ultimele 3-6 saptamani.
- tablou clinic
• nespecific;
• asemanator cu un sindrom mononucleozic:
- febra - angina
- adenopatie - artralgii
- mialgii - cefalee
- greturi - varsaturi
- rash

• mai rar apar:
- meningita aseptica

- encefalita
- poliradiculonevrita.

- viremia este mare in aceasta perioada
- numarul limfocitelor T CD4 scade brusc - posibila aparitia infectiilor oportuniste.

- ulterior viremia scade si limfocitele T CD4 cresc la valori apropiate de normal.

Simptomatologia se remite spontan in 1-4 saptamani.

b. Stadiul asimptomatic

- dureaza in medie 8-10 ani
- simptomatologia: adenopatie generalizata persistenta.
- nivelul viremiei este scazut si relativ constant
- nivelul LT CD4 scade lent in aceasta perioada cu aprox. 50 celule /mm3 /an.

c. Stadiul simptomatic timpuriu

- nivelul CD4 este intre 500-200 /mm3.
- apar simptome nespecifice (constitutionale):
- febra persistenta >1 luna fara cauze aparente;
- diaree > 1 luna;
- scadere nejustificata in greutate >10 %.

- pot apare infectiile oportuniste minore:
• candidoza • leucoplazia paroasa a limbii
• herpes zoster • moluscum contagiosum, etc

d. Stadiul simptomatic tardiv (SIDA)

- CD4 este in general sub 200 /mm3.
- se caracterizeaza prin aparitia infectiilor oportuniste majore si a neoplaziilor care duc
in final la deces.

Diagnosticul infectiei HIV

- Suspiciunea infectiei HIV - se ridica in general in urmatoarele circumstante:

- apartenenta pacientului la o categorie populationala cu risc crescut:
-; homosexuali barbati
-; parteneri sexuali multipli, sex neprotejat
-; hemofilici
-; nou-nascuti din mame seropozitive
-; utilizatori de droguri iv.

- manifestari clinice sugestive

- infectii oportuniste:
• micoze diseminate • infectii herpetice diseminate
• herpes zoster recidivant • simptomele constitutionale
• pneumonia cu pneumocystis carinii, etc;

- infectii bacteriene recidivante si/sau cu evolutie grava;
- retard staturo-ponderal important la copii, sindrom casectic fara explicatie la adult;
- tuberculoza, mai ales extrapulmonara;
- sarcom Kaposi la persoane sub 60 ani, etc.

- Confirmarea infectiei HIV

- Diagnosticul serologic
Testele serologice evidentiaza prezenta anticorpilor HIV in serul persoanei testate.

Se utilizeaza 2 categorii de teste:
- testul screening = ELISA - cu sensibilitate foarte mare
- testul de confirmare = Western-Blot - inalt specific.

- testele serologice sunt negative in "fereastra imunologica"
= perioada dintre momentul infectarii cu HIV si aparitia anticorpilor HIV
- dureaza variabil, de obicei cateva saptamani.

- copilul nascut din mama seropozitiva HIV detine anticorpi HIV transmisi transplacentar
- testele serologice sunt neinterpretabile pana la varsta de 18 luni.
- la aceasta categorie, diagnosticul infectiei HIV se stabileste prin teste virusologice.

- Diagnosticul virusologic
- evidentiaza prezenta HIV.
- se realizeaza prin:
- cultivarea si identificarea HIV - in laboratoarele de cercetari.
- detectarea unor antigene HIV (de obicei p.24)
- grevata de numeroase rezultate fals negative.
- detectarea genomului viral
- prin PCR (polimerase chain reaction)
- reprezinta metoda curenta
- are si avantajul cuantificarii viremiei (sarcinii virale).

Clasificarea infectiei HIV (CDC 1993)

- Stadializarea infectiei HIV se realizeaza utilizand 2 criterii: clinic si imunologic
(CDC 1993: www.cdc.gov).

a. Criteriul clinic urmareste clasificarea unui caz intr-una din cele trei grupe notate A, B, C in functie de manifestarile clinice ale infectiei HIV pana la acea data.
- clasificarea clinica difera intr-o oarecare masura la copii (<13 ani) fata de adulti.

- Grupa clinica A
-; limfadenopatie > 2 grupe ganglionare (>0,5 cm)
-; hepatomegalie
-; splenomegalie
-; dermatita
-; parotidita HIV
-; infectii recurente sau persistente ale tractului respirator superior, sinuzite, otite medii

- Grupa clinica B reprezinta simptomatologia moderata
Exemple: -; pancitopenie > 1 luna
-; meningita bacteriana, pneumonie, septicemie
-; stomatita recurenta cu VHS
-; herpes zoster cel putin 2 episoade sau mai mult de un dermatomer implicat
-; TBC pulmonar, etc

- Grupa clinica C = simptomatologie severa SIDA
Exemple: -; candidoza esofagiana
-; infectii bacteriene severe, multiple sau recurente
-; criptococoza extrapulmonara
-; retinita cu CMV
-; encefalopatie HIV
-; histoplasmoza diseminata
-; sarcom Kaposi
-; TBC extrapulmonar , etc

b. Criteriul imunologic clasifica infectia HIV in functie de numarul limfocitelor T CD4
in 3 clase:
1: CD4>500 / mm3
2: CD4=(200-500) / mm3
3: CD4 < 200 /mm3
- din combinarea celor doua clasificari rezulta 9 stadii ale infectiei HIV: A1, A2, A3, B1, ... C3.
- Urmatoarele grupe apartin stadiului SIDA: A3, B3, C1, C2, C3.

Afectiunile asociate infectiei HIV

- reprezentate de:
- infectii oportuniste
- afectiuni tumorale
= ambele datorate imunodepresiei. ele vor caracteriza ultimele etape ale infectiei HIV.

A. Infectiile oportuniste

- Din aceasta categorie fac parte:

- infectiile oportuniste propriu-zise care sunt conditionate de imunodepresie
(deci nu apar la o persoana imunocompetenta);ex: infectia cu Pneumocystis carinii.

- infectii care apar si la imunocompetenti dar la seropozitivii HIV se manifesta diferit, de obicei mult mai grav, persistent, recidivant (ex: TBC, toxoplasmoza, infectia CMV).

- recidivarea infectiilor asociate infectiei HIV este o problema frecventa, de aceea in multe cazuri se aplica profilaxia secundara, de obicei pentru tot restul vietii.

A1. Infectii cu protozoare

Toxoplasmoza

- La imunocompetenti:
- toxoplasmoza este de obicei subclinica sau manifestata prin limfadenopatie. - dupa infectia acuta, se instaleaza infectia latenta prin persistenta toxoplasmei
in organism pentru tot restul vietii, fara manifestari clinice.

- La un seropozitiv HIV
- primoinfectia cu toxoplasma poate avea manifestari clinice cu atat mai importante cu cat imunodeficienta este mai mare.
- infectia toxoplasmozica latenta se poate reactiva
(de obicei la CD4<200 /mm3) dand nastere la sindroame clinice grave.

- Manifestari clinice
1.) Encefalita toxoplasmozica: febra, alterarea cunostintei, deficite neurologice focale, etc.
- Histologic: abcese cerebrale multiple

2.) Pneumonia toxoplasmozica - interstitiala.
3.) Retino-coroidita necrozanta.
4.) Miocardita.

- Diagnosticul se stabileste de obicei:
- serologic (prezenta IgM-antitoxoplasma sau a IgG in titru crescut) in concordanta cu prezenta imunodepresiei si a unor sindroame clinice sugestive.
- histologic: prezenta tahizoitilor in orice umoare sau tesut stabileste diagnosticul de toxoplasmoza activa.

- Tratamentul
- De electie:
• Pririmetamina (75-100 mg/zi) + Sulfadiazina (4 x 1-1,5 g/zi), 3-6 saptamani
- Alternativa optima: • Trimetoprim/sulfametoxazol (10/50 mg/kg/zi), 30 zile.

- Profilaxia secundara = dupa un episod de toxoplasmoza cerebrala.
- Pirimetamina (25-75 mg/zi)+Sulfadiazina (2 x 1 g /zi), sau
- Pirimetamina (25-75 mg/zi)+Clindamicina (900-1800 mg/zi), etc

- Profilaxia primara se aplica daca IgG anti-toxoplasma sunt pozitive iar CD4<100 /mm3:
- Trimetoprim/sulfametoxazol 1-2 tb/zi, 7/7 sau 2-4 tb/zi, 3/7.

Alte protozoare ce determina infectii asociate infectiei HIV: Cryptosporidium parvum, Isospora, Cyclospora, protozoare din genul Microspora.

A2. Infectiile fungice

Infectia cu Pneumocystis carinii

Pneumocystis carinii este un fung oportunist, frecvent constituent al florei respiratorii umane care la imunocompetenti nu produce manifestari clinice. In SIDA si alte imunodepresii induce - fie ca primoinfectie, fie ca reactivare a unei infectii latente - manifestari pulmonare si extrapulmonare.

- Tablou clinic

a.) Manifestarea pulmonara
= pneumonie trenanta:
- simptome: febra, tuse seaca cronica, junghi toracic, dispnee progresiva.
- semne: raluri bronsice, uneori tahipnee
- RX: • pneumonie interstitiala in majoritatea cazurilor
• mai rar: condensari pulmonare, noduli, pleurezie, abcese, adenopatie hilara.

b.) Manifestari extrapulmonare
- hepatita
- ascita
- adenopatie hilara sau mediastinala
- pancitopenie

- Diagnostic:
- identificarea germenului prin coloratii speciale (Giemsa, Gomori, etc) pe frotiuri din sputa, alte umori sau pe tesuturi biopsiate.

- PCR

- Tratament:
- Trimetoprim/Sulfametoxazol (15 / 75 mg /kg/zi)
± Prednison (in caz de insuficienta respiratorie)
- Alternative: pentamidina, atovaquona, etc.

- Profilaxie
-; daca CD4<200 /mm3 -; Biseptol (1-2 tb/zi) sau Dapsona (100 mg/zi)

Criptococoza

-; produsa de Cryptococcus neoformans, larg raspandit in natura, inclusiv in sol.

- Sindroame clinice:
- meningo-encefalita subacuta
- pneumonie interstitiala / alveolara
- leziuni cutanate veziculare
- infectie sistemica

- Diagnosticul
- culturi pe mediul Sabouraud, dureaza in medie 14 zile
- frotiu colorat cu tus de China
- metode imunologice de identificare a antigenului - latex aglutinare

- Tratament

- in meningita:
• Amfotericina B (0,7-1 mg/kg/zi) + Flucitozina (4 x 25 mg/kg/zi), 2 saptamani, apoi Fluconazol (400 mg/zi), 8 saptamani.
- in restul afectiunilor:
• Fluconazol (200 mg/zi)

- Profilaxie
- secundara: Fluconazol (200 mg/zi) toata viata
- primara: nu se indica.

Histoplasmoza

Determinata de Histoplasma capsulatum - fung larg raspandit in natura - mai ales pe solul umed.

- Manifestari clinice
- SNC: meningita, encefalita
- Digestiv: enterocolita, obstructie / perforatie intestinala;
- Cutanat: eruptii papulare, pustuloase, ulcerative, nodulare
- Infectie diseminata cu evolutie rapid fatala.

- Diagnostic
- examen microbiologic - culturi, frotiuri.
- identificarea antigenului - latex-aglutinare sau alte metode imunologice.
-; testele serologice nu au valoare diagnostica.

- Tratament: Itraconazol 400 mg/zi 3 luni

- Profilaxie - secundara, cu Itraconazol 200 mg/zi toata viata.

A3. Infectii bacteriene

Tuberculoza

Este cea mai frecventa infectie grava la infectatul HIV, avand un risc de imbolnavire de 20-30 de ori mai mare decat populatia generala. Se manifesta fie ca primoinfectie, fie (mai frecvent) ca reactivare a unei infectii latente.

- Manifestari clinice

- TBC pulmonara: febra, inapetenta, astenie, scadere in greutate, tuse, junghi toracic

- TBC extrapulmonara
-; Tbc miliara, cu bacteriemie
-; Tbc ganglionara, renala, a SNC (meningita, tuberculom), etc.

- Diagnostic

- IDR la ppd - considerata pozitiva la > 5 mm, dar sunt frecvente rezultatele fals negative (in functie de gradul imunodepresiei)

- Diagnostic imagistic:
-; Rgr. toracica (RX normal nu exclude TBC pulmonara)
-; CT toracic, cerebral, abdominal, etc
-; ecografie abdominala

- Examen bacteriologic: frotiu, culturi
- PCR

- Tratament
- 6-9 luni in functie de schema terapeutica aleasa;
- schema terapeutica va fi aleasa in functie de tratamentul antiretroviral pentru evitarea / minimalizarea interactiunilor medicamentoase

- Rifampicina nu se asociaza cu un inhibitor de proteaza - alternativa la rifampicina este rifabutina sau streptomicina

Infectia cu micobacterii atipice

Sunt micobacteriile netuberculoase: M. avium, M. intercelulare (impreuna formeaza complexul micobacterium avium sau MAC), M. kansasii, M. xenopi, etc.
Spre deosebire de M. tuberculosis, sunt larg raspandite in natura (sol, plante, apa, animale domestice).

- Manifestari clinice

- Infectie localizata (CD4>200 /mm3): pulmonara, limfadenita, enterocolita cu malabsorbtie, etc.
- Infectie sistemica (CD4<50 /mm3) cu afectare organica multipla.

- Tratament
- Claritromicina, Azitromicina, Rifabutina, Ciprofloxacina, Amikacina
- cel putin 4 saptamani

- Profilaxia
- secundara: atat timp cat CD4<150 /mm3
- primara: daca CD4<50 /mm3
- cu aceleasi preparate

A4. Infectii virale

Infectia cu virusurile herpes simplex

- Manifestari clinice
- leziunile cutaneo-mucoase sunt mai extinse si au evolutie prelungita
- complicatiile infectiei cu VHS nu sunt mai frecvente decat la imunocompetenti
- afectarea SNC: meningita, encefalita
- esofagita (CD4<50 / mm3)
- proctita, hepatita, pneumonie, etc.

- Tratament:
- Aciclovir (oral 5 x 200-400 mg/zi; iv 3 x 5 mg/kg/zi), sau
- Valaciclovir (oral 2 x 500 mg/zi), sau
- Famciclovir (oral 2 x 125-250 mg/zi).

- Profilaxie primara nu se recomanda

Infectia cu virusul varicelo-zosterian
- Manifestari clinice
- Varicela -; infectie mai severa si mai prelungita in functie de numarul CD4, dar mai putin severa decat la leucemici
- Herpes-zoster: recidive mai frecvente, afectare mai extinsa (frecvent > 1 dermatomer)
- Infectia SNC: foarte diversa -; encefalita, mielita, radiculita, etc.
- Retinita cu VVZ (CD4<100/mm3): forma necrotica rapid progresiva urmata de orbire
in 80% din cazuri.

- Tratament:
• Aciclovir sau Valaciclovir, Famciclovir.
- in caz de rezistenta: Foscarnet sau Cidofovir.

- Profilaxie: nu se recomanda

Infectia cu virusul Epstein-Barr

- Manifestari clinice

- Mononucleoza infectioasa: manifestarile clinice sunt identice cu ale seronegativilor.

- Leucoplazia paroasa a limbii
-; consta in depozite albe, elevate pe mucoasa bucala si marginile laterale ale limbii
-; produce disconfort si poate afecta alimentarea

- Limfomul primar cerebral
-; incidenta la seropozitivi este de 100 de ori mai mare, apare in stadiile avansate (CD4<50/mm3)
- Simptome: alterarea moderata a cunostintei (letargie, confuzie), modificari de personalitate, afectarea memoriei, deficite neurologice
(hemipareza, convulsii, paralizii de nervi cranieni)
- CT/ RMN: leziuni unice sau multiple
- diagnosticul definitiv: biopsie cerebrala

- Limfomul sistemic ne-hodgkinian
-; marea majoritate sunt cu celule B
-; la seropozitivi frecventa afectarilor extraganglionare este mare (90%): tract gastro-intestinal, SNC, maduva osoasa, ficat, etc

- Pneumonia interstitiala limfoida (la copii)
-; manifestata prin tuse in afebrilitate, cu debut insidios
-; stetacustic modificarile sunt minime sau absente
-; RX: pneumonie interstitiala persistenta (cateva luni)
-; diagnostic definitiv: biopsia pulmonara
-; in cazurile severe ajunge la insuficienta respiratorie.

- Diagnosticul infectiei cu VEB
- leucocitoza cu limfo-monocitoza si leucocite atipice
- prezenta IgM anti-antigen capsidic viral (VCA-IgM) = infectie acuta (primoinfectie)
- PCR - detectarea ADN-EBV.

- Tratament
- antivirale: foscarnet, ganciclovir, interferon.
- afectiunile maligne asociate infectiei cu VEB necesita tratament oncologic si nu antiviral.
- Profilaxia: nu se recomanda.

Infectia cu Citomegalovirus (CMV)

In marea majoritate a cazurilor reprezinta reactivarea infectiei latente CMV cand
CD4 < 50 /mm3.

- Manifestari clinice

- Retinita CMV - in lipsa tratamentului determina cecitate

- Esofagita CMV
-; odinofagie
-; diagnostic: biopsie endoscopica - ulceratii intinse, superficiale

- Colita CMV: febra, inapetenta, dureri abdominale, diaree, uneori hemoragie si perforatii;

- Pneumonia CMV: interstitiala

- Hepatita CMV

- Infectia SNC: encefalita, mielita, poliradiculonevrita, etc

- Diagnostic
- cultura virala
- serologie: cresterea titrului anticorpilor CMV in dinamica
- PCR - detectarea ADN-CMV

- Tratament:
- Ganciclovir (iv 2 x 5 mg/kg/zi) sau
- Foscarnet (iv 2 x 90 mg/kg/zi) sau
- Cidofovir

- Profilaxia
- secundara: atat timp cat CD4 <100-150 /mm3
- primara: nu se recomanda.

B. Afectiunile tumorale

Sarcomul Kaposi

- cea mai frecventa afectiune tumorala la infectatii HIV (risc de 7000 de ori mai mare),
in primul rand la homosexualii barbati.
- etiologic este incriminat virusul herpetic 8 (HHV-8) transmis de obicei sexual.
- neoplasm cu dezvoltare multicentrica alcatuit din noduli vasculari multipli, diseminati pe tegumente, mucoase, viscere.
- apare in etapele tardive ale infectiei HIV.

- Manifestarile clinice in localizarile cele mai frecvente:

- Cutanata si mucoasa: noduli rosii-violacei aparuti in zone expuse traumelor

- Ganglionara: - obstructie limfatica - limfedem

- Gastro-intestinala: asimptomatica sau hemoragii, varsaturi, diaree, dureri, obstructie;

- Pulmonara: tuse, dispnee, hemoptizie.

- Alte afectari: maduva osoasa, ficat, splina, pancreas, ochi, SNC.

- Diagnostic

= histopatologic: proliferare de celule fuziforme, extravazare de hematii, infiltrat inflamator (limfocite, histiocite, plasmocite).

- Tratament
-; rezultatele cele mai bune se obtin prin influentarea pozitiva a infectiei HIV in urma unui tratament antiretroviral (ARV) eficient
-; terapiile adresate sarcomului Kaposi nu sunt curative, obtinandu-se ameliorari temporare
-; s-au utilizat: interferonul, radioterapia, chimioterapia locala si/sau sistemica
-; in curs de evaluare: inhibitori ai angiogenezei (talidomida, etc), antivirale antiherpetice (ganciclovir, cidofovir, etc).

Alte afectiuni tumorale mai frecvente:

1. Limfoame ne-hodgkiniene
2. Neoplasm de col uterin, anal, testicular.

Tratamentul infectiei HIV

- Eficienta si obiectivele terapiei specifice

Terapia specifica sau terapia antiretrovirala (ARV) actuala (numita si HAART=highly active anti-retroviral therapy sau CAT=combined antiretroviral therapy) consta in administrarea continua a unei scheme terapeutice care cuprinde cel putin 3 preparate antiretrovirale.

- Motivele utilizarii unei asocieri terapeutice sunt:
- prevenirea aparitiei rezistentei (foarte rapid instalata altfel din cauza predispozitiei naturale a HIV pentru mutatii frecvente)
- cresterea supresiei virale (sau altfel spus scaderea replicarii virale) prin actionarea concomitenta asupra mai multor tinte din structura virusului.

- Rezultatele unui tratament ARV eficient sunt:
- scaderea replicarii virale pana la nivelul la care viremia plasmatica (masurata prin
PCR si exprimata in copii virale/ml) este sub limita detectarii aparaturii actuale
(in mod obisnuit, in prezent este de 400 copii/ml);
- reconstructia imuna, constand in cresterea numarului de limfocite T helper (CD4) si a eficientei imune a acestora;
- reducerea transmiterii infectiei HIV.

- Cu posibilitatile terapeutice actuale, infectia HIV nu poate fi vindecata.

- Meritele majore ale terapiei antiretrovirale (ARV) constau in :

- transformarea infectiei HIV dintr-o boala cu progresie inevitabila si neinfluentata spre
SIDA si deces intr-o infectie cronica controlabila pe o perioada lunga de timp.

- prin reconstructia imuna datorata terapiei ARV scade incidenta afectiunilor asociate infectiei HIV (infectii oportuniste si afectiuni maligne) crescand calitatea vietii bolnavului.

- Obiectivele majore ale tratamentului ARV sunt:
- supresia maximala durabila a replicarii virale demonstrata de o incarcatura virala de sub 400 copii/ml;
- restaurarea sau pastrarea functiei imune obiectivata prin atingerea sau mentinerea numarului de limfocite T CD4 peste 200 /mm3.

- Modul de actiune al antiretroviralelor

Terapia ARV actuala vizeaza trei momente ale replicarii virale:
- fuziunea HIV cu celula gazda;
- revers-transcrierea ARN viral;
- crearea de proteine virale functionale prin actiunea proteazei virale.

1.) Inhibitorii de fuziune
- au capacitatea de-a bloca aceasta etapa esentiala a replicarii virale.
- in prezent exista un singur inhibitor de fuziune, numit Enfuvirtide (Fuzeon)
- acesta isi exercita efectul prin fixarea de regiunea HR1 a glicoproteinei 41 a HIV, blocand modificarea conformationala a acesteia, necesara fuzionarii virusului cu celula gazda.

2.) Inhibitorii de reverstranscriptaza

In prezent sunt utilizate trei categorii de inhibitori ai reverstranscriptazei: nucleozidici, nucleotidici si ne-nucleozidici.

- Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptaza (INRT)

- actioneaza intrand in competitie cu bazele nucleotidice pentru a forma ADN-ul proviral, sunt integrati in acesta determinand blocarea sintezei ADN-ului proviral.

- necesita fosforilare intracelulara pentru a se forma compusul nucleotidic activ.

- utilizati curent in schemele terapeutice actuale sunt: zidovudina (AZT), lamivudina, didanozina, abacavirul, stavudina, zalcitabina.

- Inhibitorii nucleotidici de reverstranscriptaza (INtRT)

- actioneaza similar cu INRT dar nu necesita fosforilare intracelulara, acesta fiind avantajul lor major pentru ca actiunea lor nu depinde de starea de activare metabolica a celulei gazda.

- sunt reprezentati de adefovir si tenofovir.

- Inhibitorii ne-nucleozidici de reverstranscriptaza (INNRT)

- actioneaza necompetitiv asupra reverstranscriptazei.
- nu au actiune asupra HIV-2.
- preparatele utilizate sunt: efavirenz, delavirdina, nevirapina.

3.) Inhibitorii de proteaza (IP)

- proteinele virale sunt sintetizate initial sub forma unui singur lant proteic, nefunctional;
- proteaza HIV are rolul de-a "taia" acest lant in locuri prestabilite pentru a forma proteinele virale functionale;
- inhibarea proteazei virale duce la formarea unor virioni cu structura anormala, imaturi, neinfectiosi.
- sunt utilizate urmatoarele preparate: indinavir, saquinavir, amprenavir, ritonavir, nelfinavir, Kaletra (combinatie a ritonavirului cu lopinavir).

Exemple de scheme de tratament ARV:

- zidovudina (INRT)+lamivudina (INRT)+efavirenz (INNRT)
- efavirenz (INNRT) + lamivudina (INRT) + indinavir (IP)
- zidovudina (INRT) + didanozina (INRT) + nelfinavir (IP)
- zalcitabina (INRT) + lamivudina (INRT) + ritonavir (IP) + lopinavir (IP)

- Principii ale tratamentului antiretroviral

- Introducerea tratamentului antiretroviral este indicata la urmatoarele categorii:

- cu infectie HIV simptomatica indiferent de situatia viro-imunologica;
- cu infectie HIV asimptomatica daca:
- numarul de limfocite T CD4<350/mm3
- viremia plasmatica > 50.000 particule virale / mm3

- Tratamentul antiretroviral nu se initiaza daca:
- infectia HIV este in stadiul de SIDA terminal;
- nu se poate asigura aderenta la tratament.

• Tratamentul antiretroviral este continuu
- orice lipsa de aderenta din partea bolnavului
- intreruperi
- administrari in doze suboptimale rezistenta la tratament.

• Dezvoltarea rezistentei fata de o asociere terapeutica antiretrovirala
-
• scaderea gradului de supresie virala
= cresterea viremiei plasmatice
• scaderea numarului de limfocite T CD4 alegerea unei alte scheme terapeutice.

- Asocierea de antiretrovirale este intotdeauna individualizata tinand cont de:
- stadiul infectiei HIV
- nivelul viremiei plasmatice
- schemele antiretrovirale utilizate anterior de catre bolnav
- afectiunile concomitente si terapiile acestora
- complianta dovedita anterior de bolnav, etc.

- Monitorizarea unui bolnav in tratament va fi periodica (la 3-6 luni, in functie de evolutia sub tratament) si implica:
- evaluare clinica:
- efecte secundare
- manifestari clinice care ridica suspiciunea unor afectiuni asociate infectiei HIV

- virusologica
= determinarea viremiei plasmatice
- imunologica
= determinarea nivelului limfocitelor T CD4.

- Utilizarea antiretroviralelor in profilaxie

Terapia antiretrovirala se utilizeaza si in scopul reducerii transmiterii infectiei HIV in doua situatii particulare: profilaxia transmiterii materno-fetale si profilaxia postexpunere.

- Profilaxia transmiterii materno-fetale

Transmiterea materno-fetala a HIV, care in mod natural are o rata de 20-28 %, poate fi redusa la 1-2 % daca se aplica urmatoarele masuri:

- administrarea HAART gravidei, cel putin in trimestru II si III;
- nastere prin cezariana programata (ideal la 38 de saptamani);
- administrarea intravenoasa de zidovudina (AZT) gravidei pe perioada expulziei;
- administrarea orala a zidovudinei nou-nascutului in primele 6 saptamani;
- interzicerea alaptarii.

- Profilaxia postexpunere

Profilaxia postexpunere consta in administrarea de preparate antiretrovirale in scopul prevenirii transmiterii infectiei HIV in urma contactului posibil infectant cu lichide biologice provenite de la o persoana cunoscuta sau suspectata cu infectie HIV.

• Protocolul este diferit in functie de:
- gravitatea expunerii (de exemplu intepare cu ac contaminat cu sange, contactul mucoaselor sau tegumentului intact sau nu cu sange sau alte lichide biologice, etc);
- statusul HIV al persoanei implicate (cunoscuta sau suspectata a fi seropozitiva HIV).

Dupa evaluarea riscului de transmitere a HIV, se aplica o schema de 2 sau 3 antiretrovirale timp de 4 saptamani.